STAT1-GBP3-STING正反馈环路调控炎症、氧化应激与DNA损伤触发急性主动脉夹层的机制研究

本研究针对急性主动脉夹层(AAD)缺乏有效药物治疗的临床难题，通过整合ATAC-seq和RNA-seq技术，结合单细胞测序、染色质免疫共沉淀(ChIP-PCR)等技术，揭示了STAT1-GBP3-STING正反馈环路通过协同调控炎症、氧化应激和DNA损伤促进AAD发生发展的新机制，发现STAT1抑制剂氟达拉滨可显著改善小鼠模型生存率(60%→90%)并抑制主动脉扩张(2.34±0.18mm→1.55±0.15mm)，为AAD的靶向治疗提供了新策略。

　　

主动脉夹层作为死亡率高达每小时1-2%的"血管炸弹"，其发病机制至今未明且缺乏特异性药物。传统手术虽能挽救生命，但术后并发症和长期预后仍不理想。更棘手的是，临床观察到患者血管组织中存在明显的炎症浸润、氧化应激标志物堆积和DNA损伤特征，这些现象如何相互关联并最终导致血管平滑肌细胞(VSMCs)凋亡和主动脉壁退化，成为困扰心血管领域的关键科学问题。

河北医科大学第四医院的研究团队在《Cellular Signalling》发表的研究中，通过整合表观遗传学分析和转录组测序技术，结合分子生物学实验和动物模型验证，首次揭示了STAT1-GBP3-STING正反馈环路在AAD发生中的核心作用。研究采用β-氨基丙腈联合血管紧张素II诱导的小鼠AAD模型，通过ATAC-seq检测染色质开放性变化，RNA-seq分析差异表达基因，单细胞测序解析细胞异质性，辅以ROS染色、ChIP-PCR和免疫共沉淀等技术验证分子互作。

主要研究结果：

1. 整合组学分析发现STAT1-GBP3信号轴
   在AAD小鼠模型中，ATAC-seq显示STAT1结合位点染色质开放性显著增加，RNA-seq证实191个差异基因富集于干扰素-γ(IFN-γ)应答、氧化应激相关的NOD样受体和STING信号通路。

2. 单细胞解析揭示VSMCs关键表型
   单细胞测序发现病变VSMCs中STAT1、GBP3表达异常升高，伴随DNA损伤标志物γ-H2aX和活性氧(ROS)堆积，提示三者存在功能关联。

3. 分子机制阐明正反馈环路
   ChIP-PCR证实STAT1直接结合GBP3、H2aX和IFN-γ基因启动子；CoIP实验揭示胞浆中GBP3与STING蛋白相互作用，形成"STAT1激活→GBP3表达→STING活化→IFN-γ分泌→STAT1再激活"的恶性循环。

4. 靶向干预验证治疗潜力
   STAT1抑制剂氟达拉滨处理使小鼠生存率从60%提升至90%，主动脉直径扩张减少34%(2.34±0.18mm vs 1.55±0.15mm)，显著减轻组织学上的炎症浸润和DNA损伤。

这项研究创新性地揭示了AAD发病的"三连环"机制：STAT1通过表观遗传调控同时驱动炎症(IFN-γ)、氧化应激(ROS)和DNA损伤(γ-H2aX)三大病理过程，而GBP3-STING的相互作用又将这三个过程耦联成自放大系统。这不仅解释了为何AAD进展呈指数级加速的临床特征，更提供了"一石三鸟"的治疗策略——通过抑制STAT1同时阻断三大致病通路。研究者特别指出，相比现有针对单一通路的尝试，靶向STAT1-GBP3-STING轴可能更有效遏制AAD的恶性循环，为开发新型靶向药物奠定了理论基础。