骨髓微环境细胞因子谱揭示急性髓系白血病（AML）的发病机制特征及潜在治疗靶点

研究人员针对急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）患者骨髓微环境中细胞因子网络紊乱的问题，通过量化124例患者和94例健康志愿者的49种骨髓血浆细胞因子浓度，发现de novo型AML具有独特的CLEC11A升高和FLT3配体降低的特征性模式。该研究揭示了不同AML亚型微环境差异，为靶向治疗提供了新思路，成果发表于《Clinical Immunology》。

　　

在血液系统恶性肿瘤研究中，骨髓微环境正成为越来越受关注的"土壤"。就像植物生长依赖土壤养分一样，白血病细胞的生存和增殖也高度依赖其周围的微环境。然而，这个特殊的"土壤"究竟如何影响不同类型的白血病"种子"？特别是对于急性髓系白血病（AML）——这种具有高度异质性的造血系统恶性肿瘤，其微环境特征与疾病亚型是否存在特定关联？这些问题长期困扰着研究人员。

法国图尔大学医院的研究团队在《Clinical Immunology》发表的重要研究，首次系统描绘了AML骨髓微环境的细胞因子特征图谱。通过比较124例AML/MDS患者和94例健康志愿者的骨髓血浆样本，研究人员不仅证实了AML患者普遍存在促炎状态（表现为CXCL8、CXCL10和IL-6显著升高），更重要的是发现了de novo型AML特有的"细胞因子签名"——CLEC11A显著升高和FLT3配体显著降低。这一发现为理解不同AML亚型的发病机制差异提供了全新视角。

研究团队采用了多组学联合分析策略：通过48重细胞因子检测panel和ELISA技术量化骨髓血浆因子浓度；应用靶向二代测序（涵盖41个髓系肿瘤相关基因）进行分子分型；结合流式细胞术和细胞遗传学分析完善疾病特征。特别值得注意的是，研究采用Lindsley分类法将AML分为de novo型、继发型、TP53突变型和泛AML型，为微环境研究提供了精准的分子分型框架。

研究结果显示：
3.1 队列描述
研究纳入80例AML、44例MDS和94例健康对照，平均年龄分别为56.9岁、72.5岁和45.1岁。通过国际预后评分系统（IPSS-R）和欧洲白血病网络（ELN）2017标准进行风险分层，并首次将Lindsley分类应用于MDS患者。

3.2 MDS和AML共享相似的骨髓促炎细胞因子特征
与健康对照相比，MDS和AML患者骨髓中34种细胞因子显著升高，其中CXCL8、IL-6和CXCL10升高倍数最高（分别达21.46倍、14.06倍和11.02倍）。AML患者还表现出FLT3配体和PDGF-B的特异性降低。

3.3 AML表现出区别于MDS的细胞因子特征
通过递归特征消除（RFE）算法筛选出18个最具鉴别力的细胞因子。主成分分析（PCA）显示，CLEC11A升高和FLT3配体降低能将AML与MDS区分开来（AUC=0.82）。

3.4 De novo型AML具有独特的细胞因子谱
de novo型AML（占25%）表现出最显著的CLEC11A升高和FLT3配体降低，尤其在NPM1突变亚组中更为明显。这种特征性模式在其他AML亚型中未观察到。

讨论部分揭示了这些发现的深远意义：CLEC11A（又称干细胞生长因子）作为一种C型凝集素，可能通过整合素受体α11β1促进白血病干细胞增殖；而FLT3配体的耗竭可能选择性地促进FLT3突变克隆的扩增。这种独特的微环境特征为理解de novo型AML（特别是NPM1突变型）的发病机制提供了新视角——不仅是白血病细胞内在突变驱动疾病，特定的微环境因子也可能主动参与克隆选择。

该研究创新性地将AML分子分型与微环境特征相关联，为开发针对特定AML亚型的微环境靶向治疗策略奠定了理论基础。未来研究可进一步探索CLEC11A-FLT3配体轴在白血病干细胞维持中的作用机制，以及这些因子作为预后标志物和治疗靶点的潜在价值。