糖皮质激素在角质层吸收机制的分子动力学研究：从分子相互作用到透皮给药优化

本研究针对糖皮质激素(GCs)透皮给药吸收率低、机制不明的问题，通过分子动力学(MD)模拟系统研究了7种GCs在角质层(SC)的吸收机制。发现氢化可的松(HC)、卤倍他索丙酸酯(HP)等4种药物更易被SC吸收，首次将HC吸收过程划分为接触-转化-吸收三阶段，并建立药物渗透深度预测模型。该研究为优化GCs透皮给药制剂设计提供了分子层面的理论依据。

　　

皮肤作为人体最大的器官，其最外层的角质层(Stratum Corneum, SC)由ceramides(Cers)、fatty acids(FFAs)和cholesterol(Chol)构成的"砖墙结构"，是阻止外界物质入侵的重要屏障。然而，当皮肤发生特应性皮炎、银屑病等疾病时，这道屏障就会出现功能障碍。糖皮质激素(Glucocorticoids, GCs)作为临床一线用药，虽然能有效缓解炎症，但透皮吸收率仅有1-12%，且可能引发皮肤萎缩、色素沉着等副作用。更棘手的是，不同效价的GCs（如高强度的卤倍他索丙酸酯HP与低强度的氢化可的松HC）在皮肤中的渗透行为存在显著差异，但背后的分子机制始终是个"黑箱"。

山东大学的研究团队在《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》发表的研究中，首次采用分子动力学(MD)模拟结合量子化学(QC)计算，系统揭示了7种GCs与SC的相互作用机制。研究人员选取betamethasone(BM)、hydrocortisone(HC)等代表性药物，通过GROMACS 2022软件模拟其在SC脂质双层中的渗透过程，并利用Automated Topology Builder(ATB)生成力场参数。通过分析静电势(ESP)、相互作用区域指示器(IGM)和径向分布函数(RDF)等指标，结合umbrella sampling计算自由能变化，构建了完整的药物渗透动力学模型。

Preparation of GC molecules and SC bilayer
研究建立了包含7种GCs的分子库，发现HC、HP、fluticasone propionate(FP)和mometasone furoate(MS)更易进入SC内部，其扩散系数排序为HC > HP > FP > MF。特别值得注意的是，HC的渗透过程呈现明显的三阶段特征：首先是药物分子与SC表面的接触阶段，接着发生构象变化的转化阶段，最终完成跨膜吸收。

Electrostatic potential of GC molecules
通过分析药物纳米粒(GC-NPs)释放行为，发现HP分子间的静电相互作用强于van der Waals力，其释放过程的自由能垒显著高于HC。研究人员还建立了17个HC分子与SC的相互作用能-渗透深度线性回归模型，为预测药物渗透性能提供了量化工具。

Conclusion
该研究首次在原子尺度解析了GCs透皮吸收的动态全过程，特别是发现高电位GCs（如HP）通过增强与SC的静电作用提高滞留性，而低电位药物（如HC）则更易扩散。这些发现不仅解释了不同效价GCs的渗透差异，更为设计"智能"透皮给药系统提供了理论指导——通过调控药物分子的静电势和脂溶性，可以精确控制其在皮肤各层的分布，从而在提高疗效的同时降低副作用风险。正如研究者指出，这项成果对开发治疗特应性皮炎等慢性皮肤病的新型靶向制剂具有重要启示意义。