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本文聚焦 ErbB/HER 家族这一关键癌症靶点，解析其结构、信号通路及致癌作用，详述酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、单克隆抗体（mAbs）等单药与联合免疫 / 化疗的治疗进展，为克服耐药、改善癌症预后提供精准医学思路。
引言
癌症由遗传和表观遗传改变积累引发，导致不受控增殖、免疫监视逃逸和转移扩散。癌症免疫学研究癌细胞与免疫系统的相互作用，应用于免疫诊断生物标志物和免疫治疗策略。ErbB/HER 家族（表皮生长因子受体家族）包括 EGFR（ErbB1/HER1）、HER2（ErbB2）、HER3（ErbB3）和 HER4（ErbB4），作为受体酪氨酸激酶（RTKs），调控细胞存活、增殖和转移等致癌过程，是癌症治疗的主要靶点。EGFR 在非小细胞肺癌（NSCLC）、胶质母细胞瘤（GBM）等中常过表达或突变；HER2 扩增在乳腺癌和胃癌中驱动侵袭性肿瘤行为；HER3 通过异源二聚化激活 PI3K/AKT 通路参与代偿信号；HER4 在乳腺癌、肺癌等中呈 context-dependent 作用。针对该家族的单克隆抗体（如西妥昔单抗、曲妥珠单抗）、酪氨酸激酶抑制剂（如奥希替尼、拉帕替尼）和抗体 - 药物偶联物（如曲妥珠单抗 emtansine）已获临床成功，尤其与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合使用时，但代偿性 HER3 激活等耐药机制仍是挑战。
ErbB/HER 家族结构与配体
ErbB1-ErbB4 均为受体酪氨酸激酶（RTKs），结构包括含配体结合亚域 I 和 III、二硫键形成亚域 II 和 IV 的糖基化胞外域、跨膜段和胞内域。ErbB1 是 170 kDa 跨膜糖蛋白，由原癌基因 C-erbB-1 编码，可通过同源或异源二聚化激活；HER2 位于 17q12.1 染色体，编码 185 kDa 跨膜蛋白，无需配体即可形成同源二聚体或与 ErbB1/3/4 形成异源二聚体；ErbB3 是 180 kDa 蛋白，与 ErbB1 和 ErbB2 的激酶域有 83% 同源性；HER4 分子量 180 kDa，与 ErbB1 胞质域有 79% 同源性，与 ErbB2 对应域有 77% 同源性，具有生长抑制特性。
ErbB 配体按受体结合特异性分为三类：第一类为单结合配体（如 EGF、TGF-α、AREG、EPG），仅结合 ErbB1；第二类为双受体结合配体（如 BC、HB-EGF、EREG），结合 ErbB1 和 ErbB4；第三类为异源配体（如 NRG1-NRG4），NRG1 和 NRG2 结合 ErbB3/4，NRG3 和 NRG4 结合 ErbB4。
ErbB/HER 家族信号通路及其致癌作用
ErbB/HER 家族成员结合配体后形成同源或异源二聚体，激活 PI3K/AKT/mTOR、MAPK/ERK、ROS/AMPK、JAK/STAT 等多条信号通路，调控细胞增殖、转移、侵袭和迁移等致癌过程。
PI3K/AKT/mTOR 通路突变在 HER2+乳腺癌中常见（>30%），HER2 富集亚型中达～50%。PI3K 抑制剂 taselisib 和 inavolisib 可诱导 PIK3CA 突变乳腺癌中 HER2 依赖的突变 p110a 降解；alpelisib 联合 AKT 抑制剂 capivasertib 在 ER+/HER2–且 PIK3CA/AKT1/PTEN 突变乳腺癌中效果显著；mTOR 抑制剂 everolimus 与 EGFR 抑制剂 gefitinib 联合通过调控 mTOR 下游蛋白磷酸化产生相加抑瘤作用，与 MEK 抑制剂 trametinib 联合可增强 HER2 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）neratinib 在 HER2+乳腺癌和三阴性乳腺癌（TNBC）中的抗增殖和抗肿瘤 efficacy。
MAPK/ERK 通路包含 RAF 亚型（ARAF、BRAF、CRAF）及下游激酶 MEK1/2 和 ERK1/2，由受体酪氨酸激酶（RTK）和 RAS 激活启动，参与肝细胞癌中 HER2/EGFR 激活及 ERK1/2 磷酸化介导的侵袭、迁移和上皮 - 间质转化（EMT）。Pin1 抑制剂 API-1 与 BRAF 抑制剂 PLX4032 联合可通过减弱 HER3 介导的 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT/mTOR 通路激活抑制 BRAF 突变甲状腺癌生长；花青素单体 delphinidin 通过抑制 MAPK/ERK 和 NF-κB 通路、激活 JNK 通路诱导 HER2+乳腺癌凋亡并调控细胞周期。
抗 ErbB/HER 癌症治疗
pan-HER 抑制剂
pan-HER 抑制剂通过阻断肿瘤生长和存活相关信号通路治疗多种癌症，尤其 ErbB/HER 家族受体过表达的癌症。
EGFR-TKIs 分四代：第一代（如 erlotinib、gefitinib）为可逆抑制剂，靶向 Del19/L858R 突变；第二代（如 afatinib、dacomitinib）为不可逆抑制剂，靶向 Del19/L858R/T790M 突变；第三代（如 osimertinib）为不可逆抑制剂，有效对抗 T790M 耐药突变；第四代（如 BBT-176）为可逆抑制剂，克服 C797S 介导的耐药。相较于第一代，第二代显著延长 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）的疾病进展时间（TTF）；第三代在 Del19 和 L858R 突变非小细胞肺癌（NSCLC）中预后更优；第四代可克服突变 EGFR 导致的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药。
HER2 选择性激酶抑制剂 JBJ-08-178-01 对 HER2 外显子 20 插入和扩增的非小细胞肺癌（NSCLC）疗效和耐受性良好；tucatinib 不显著影响 EGFR，通过阻断 HER2/PI3K/AKT 信号诱导 HER2+乳腺癌肿瘤退缩；lapatinib 选择性抑制 HER1、HER2 及 HER1/HER2 介导的下游信号，抑制 HER2+胆管癌（CCA）生长；neratinib 通过上调 TFEB/TFE3 表达、紊乱线粒体能量代谢降低 ATP 生成，抑制 HER2+乳腺癌生长，与卡培他滨联合获 FDA 批准用于晚期或转移性 HER2+乳腺癌；pyrotinib 联合卡培他滨在中国获批用于 HER2+乳腺癌，与长春瑞滨等联合是 HER2+转移性乳腺癌一线治疗新方案，与抗血管生成药物联合通过靶向 VEGF/HER2 通路抑制 HER2 异常的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）生长和血管生成；poziotinib 在 HER2 外显子 20 突变非小细胞肺癌（NSCLC）中显示抗肿瘤活性。
此外，corosolic acid 作为 HER2/HER3 异源二聚化抑制剂，通过调控 RalA/RalBP1/CDK1 和 PI3K/AKT/PKA 通路抑制结直肠癌（CRC）进展和线粒体分裂；缺氧激活的 HER1/HER2/HER3 抑制剂 tarloxotinib 抑制 EGFR 或 HER2 外显子 20 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）生长。
单克隆抗体（mAbs）
单克隆抗体（mAbs）为嵌合或人源化抗体，靶向实体瘤和血液系统恶性肿瘤中失调的抗原，具有治疗和预后价值。
抗 EGFR 单克隆抗体（mAbs）中，西妥昔单抗在 KRAS 突变转移性结直肠癌（mCRC）中通过激活 p38 MAPK、抑制 Nrf2/HO-1 轴增强 RSL3 诱导的 ferroptosis；panitumumab 与 KRAS G12C 抑制剂 sotorasib 联合在 KRAS G12C 突变难治性结直肠癌（CRC）中实现长无进展生存期和高应答率；necitumumab 联合吉西他滨和顺铂获多国批准用于鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）；nimotuzumab 联合放化疗对局部晚期等鼻咽癌（NPC）患者有益；zalutumumab 通过 NK 细胞诱导抗体依赖的细胞毒性（ADCC），适用于结直肠癌（CRC）术前清除循环肿瘤细胞；matuzumab 经去铁胺螯合剂标记89Zr 后，在 KRAS 突变转移性结直肠癌（mCRC）中肿瘤摄取率高。
抗 HER2 单克隆抗体（mAbs）中，曲妥珠单抗是首个获 FDA 批准的抗 HER2 单克隆抗体（mAb），通过结合 HER2 膜周胞外亚域 IV 诱导受体内化和降解，改变 HER2+乳腺癌治疗范式；pertuzumab 结合 HER2 膜周胞外亚域 II，阻止 HER2/HER3 同源和异源二聚化，阻断致癌信号；margetuximab 通过激活 Fcγ 受体 IIIA（CD16A）和抑制 Fcγ 受体 IIB（CD32B）增强结合能力，用于 HER2+乳腺癌、胃癌等。
抗 HER3 单克隆抗体（mAbs）如 GSK2849330 通过增强抗体依赖的细胞毒性（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）阻断 HER3/NRG1 信号，在 HER3 表达的晚期实体瘤中安全性和药代动力学良好；seribantumab 通过减少 EGFR/HER2/HER4 激活及 PI3K-AKT-MTOR 等通路，抑制乳腺、肺和卵巢癌生长并诱导凋亡；SIBP-03 处于中国 I 期临床试验，通过 HER3 与 EGFR/HER2 异源二聚化增强 EGFR/HER2 靶向药物抗肿瘤活性；4A7 特异性阻断 HER3 配体 heregulin β1（HRGβ1）介导的三阴性乳腺癌（TNBC）细胞迁移，增强 EGFR - 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或化疗对三阴性乳腺癌（TNBC）的疗效；H3Mab-17 通过抑制抗体依赖的细胞毒性（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）减少 HER3 表达的结肠癌生长。
双特异性抗体（BsAbs）
双特异性抗体（BsAbs）可同时抑制双靶抗原，分为肿瘤靶向免疫调节剂、双免疫调节剂、双特异性抗体（BsAbs）和免疫效应细胞重定向剂四类。
HER2/HER3 共过表达是 HER2 表达和扩增的晚期或转移性癌症的有效致癌靶点治疗策略。zenocutuzumab（MCLA-128）通过诱导凋亡标志物表达，对 NRG1 融合阳性肿瘤疗效显著，获持久临床应答；zanidatamab（ZW25）靶向 HER2 胞外域 II 和 IV，降低 HER2+乳腺癌细胞中总 HER2、pHER3、pAKT 水平及胃癌细胞中 HER2、pHER2 等水平；Dab-Fc 2×3 由 CH1/CL 稳定的双抗体（Dab）融合人 γ1 Fc 区组成，抑制胃癌中 HER2/HER3 介导的增殖、迁移和信号通路。
HECrossMAb 源于西妥昔单抗和曲妥珠单抗，同时靶向 EGFR 和 HER2，通过抑制 PI3K/AKT 信号激活及 AEG-1 等转录因子表达，增强非小细胞肺癌（NSCLC）细胞毒性；EGFR/HER3 双特异性抗体（BsAb）scDb-Fc 联合抗 HER2 单克隆抗体（mAb）曲妥珠单抗的三 HER 靶向策略，抑制 heregulin 诱导的 PI3K/AKT 信号和 KRAS 野生型结直肠癌（CRC）细胞增殖；EGFR/HER3 双特异性抗体（BsAb）duligotuzumab 联合曲妥珠单抗的三 HER 阻断，增强 HER2+人胃癌抗肿瘤效果。
抗体 - 药物偶联物（ADCs）
抗体 - 药物偶联物（ADCs）由细胞毒性药物 / 载荷（如 DNA 切割剂、微管抑制剂等）与单克隆抗体（mAbs）结合而成，通过 linker 断裂释放载荷并内化发挥作用。
抗 EGFR 抗体 - 药物偶联物（ADCs）如 depatuxizumab mafodotin（ABT-414）将 depatuxizumab 与微管抑制剂单甲基澳瑞他汀 F（MMAF）连接，有效抑制 EGFRviii 扩增的胶质母细胞瘤（GBM）；losatuxizumab vedotin（ABBV-221）与 ABT-414 毒素 /linker 相似但生物学行为不同，对 EGFRviii 扩增的胶质母细胞瘤（GBM）抑制效果显著但有神经毒性；ABBV-321 将 ABT-806 亲和力成熟的 AM1 抗体与吡咯并苯并二氮杂?（PBD）二聚体通过 maleimidocaproyl-valine-alanine linker 连接，胶质母细胞瘤（GBM）治疗安全性良好；AGCM-22 通过 valine-alanine 组织蛋白酶 B 可切割 linker 将西妥昔单抗与单甲基澳瑞他汀 E（MMAE）连接，对胶质母细胞瘤（GBM）靶向性和代谢特性良好。
抗 HER2 抗体 - 药物偶联物（ADCs）中，曲妥珠单抗 deruxtecan（T-DXd）和曲妥珠单抗 emtansine（T-DM1）通过诱导抗体依赖的细胞毒性（ADCC）/ 补体依赖的细胞毒性（CDC）和抑制 HER2 信号治疗 HER2–突变乳腺癌和肺癌。与 T-DM1 相比，T-DXd 间质性肺病 / 肺炎和骨髓抑制发生率较高，但心脏毒性等较低，无进展生存期（PFS）/ 总生存期（OS）更长；disitamab vedotin（RC48）含抗 HER2 胞外域、组织蛋白酶可切割 linker（MC-Val-Cit-PAB）和单甲基澳瑞他汀 E，是中国首个获批用于晚期或转移性胃癌和尿路上皮癌的 HER2 靶向抗体 - 药物偶联物（ADCs）。
patritumab deruxtecan（HER3-DXd）含抗 HER3 单克隆抗体（mAb）patritumab，在晚期乳腺癌中安全性可控，治疗中断率低；DB-1310 将 proprietary DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂载荷（P1021）与 HER3 新表位结合，通过快速 HER3 内化发挥旁观者抗肿瘤效应，抑制肺、乳腺等癌种生长。
ErbB/HER 靶向联合治疗策略
ErbB/HER 靶向治疗与化疗、免疫治疗及双 ErbB 抑制的联合是协同策略，可调节抗肿瘤免疫应答和抗原呈递，改善临床效果。
临床研究如 NCT04629846（III 期）比较曲妥珠单抗 + pertuzumab + 多西他赛与 QL1209 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛在早期或局部晚期 HER2+/ER/PR–乳腺癌中的病理完全缓解（tpCR）；NCT04398914（II 期）评估 pyrotinib + 曲妥珠单抗 + pertuzumab + 白蛋白结合型紫杉醇在难治性 HER2+乳腺癌中的病理完全缓解（tpCR）和生存结局；NCT04285671（I/II 期）测试 necitumumab + 曲妥珠单抗 + osimertinib 在 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）中的推荐 II 期剂量（RP2D）和客观缓解率（ORR）。这些试验体现精准肿瘤学范式，针对不同癌种和阶段制定个性化 ErbB/HER 抑制策略。
ErbB/HER 激活的免疫检查点抑制剂（ICIs）
免疫检查点抑制剂（ICIs）是阻断程序性死亡 - 1（PD-1）、程序性死亡配体 1（PD-L1）等抑制性免疫检查点的单克隆抗体（mAbs）。FDA 已批准靶向 PD-1（如 nivolumab）、PD-L1（如 atezolimumab）和 CTLA-4（如 ipilimumab）的抗体用于多种实体瘤。
EGFR 驱动的肺腺癌（L858R 等突变型）PD-L1 和 PD-L2 表达高于健康肺组织；EGFR - 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药通过上调 PD-L1 表达促进肺癌免疫逃逸，PD-L1 是晚期 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者 EGFR - 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗效的生物标志物。西妥昔单抗联合 avelumab 诱导免疫原性细胞死亡和先天效应功能，用于预处理的 RAS 野生型转
