大麻素与氢吗啡酮的UGT2B7介导药物相互作用机制及临床意义研究

本研究针对慢性疼痛患者联用大麻素与氢吗啡酮的潜在药物相互作用风险，通过体外酶动力学实验和生理药动学模型（PBPK）证实Δ9-THC、CBD及其代谢产物可强效抑制UGT2B7介导的氢吗啡酮代谢，预测CBD会导致20-30%的氢吗啡酮暴露量增加，为临床合理用药提供重要依据。

　　

在慢性疼痛治疗领域，氢吗啡酮作为强效阿片类药物常与镇痛用大麻素联用，但两者潜在的药物相互作用机制尚不明确。华盛顿州立大学（Washington State University）的研究团队发现，大麻素及其代谢产物可能通过抑制尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶2B7（UGT2B7）显著影响氢吗啡酮代谢，相关成果发表于《Drug Metabolism and Disposition》。

研究采用重组UGT2B7^268His/^268Tyr酶和混合人肝微粒体（HLM）进行体外抑制实验，结合静态模型和PBPK模拟技术。结果显示CBD、7-OH-CBD和11-OH-THC对UGT2B7的抑制常数K_i,u分别为0.068μM、0.74μM和1.01μM，PBPK模型预测口服CBD可使健康人和肝硬化患者的氢吗啡酮暴露量分别增加22%和25%，脑浓度提升24-27%。

【材料与方法】
通过HEK293过表达细胞系比较UGT2B7变异体活性，采用超高效液相色谱-质谱联用（UHPLC-MS/MS）检测氢吗啡酮-3-葡萄糖醛酸苷（HM3G）生成量，利用Simcyp软件构建包含肝损伤人群的PBPK模型。

【结果】

1. 酶动力学特征：UGT2B7^268His对氢吗啡酮的催化效率（CL_int=0.25nL/min/mg）显著高于^268Tyr变异体（0.06nL/min/mg）。
2. 抑制机制：CBD呈现竞争性抑制（K_i,u=0.068μM），而11-OH-THC为混合型抑制。
3. 临床预测：静态模型显示700mg口服CBD可使氢吗啡酮AUCR达12.8倍，PBPK模型验证实际增幅为1.22-1.25倍。

结论强调，UGT2B7基因多态性和CBD联用可能显著改变氢吗啡酮药代动力学，尤其需警惕肝硬化患者的药物蓄积风险。该研究为FDA和ICH M12指南中UGT介导的DDI评估提供了重要案例，建议临床监测联用患者的血药浓度。