新型ALK/ROS1抑制剂[14C]SAF-189s的人体药代动力学研究：CYP450酶与肠道菌群的互作调控代谢机制

本研究针对新一代ALK/ROS1抑制剂SAF-189s开展人体放射性标记试验，揭示其药代动力学特征及独特代谢机制。研究人员通过单次口服160 mg [14C]SAF-189s，发现药物主要分布于血细胞（B/PAUC=3.06），96.98%经粪便排泄，并鉴定出14种代谢物。关键发现表明CYP3A4介导的氧化代谢与肠道菌群共同影响药物代谢，为临床DDI研究及用药方案优化提供重要依据。

　　

肺癌作为全球癌症死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达85%。尽管靶向治疗显著改善了ALK/ROS1融合基因阳性患者的预后，但耐药突变和中枢神经系统转移仍是临床重大挑战。SAF-189s作为具有血脑屏障穿透能力的新一代抑制剂，其临床前研究显示对耐药突变有效，但人体代谢特征尚不明确。

江苏万邦医药与复星医药团队在《Drug Metabolism and Disposition》发表研究，采用放射性同位素示踪技术，对6名健康中国男性志愿者单次口服160 mg [¹⁴C]SAF-189s（150 μCi），通过LC-MS/MS和放射性检测技术分析血浆、尿液和粪便样本，结合体外肝微粒体实验，系统阐明药物代谢特征。关键技术包括：1）¹⁴C标记化合物的ADME研究；2）全血/血浆放射性浓度比（B/P）测定；3）CYP450酶亚型鉴定；4）人体肠道菌群代谢分析。

药代动力学特征
药物吸收迅速（T_max=4 h），血浆半衰期达32.1 h。血细胞分布显著（B/P_AUC=3.06），提示可能与血红蛋白结合。

质量平衡与排泄途径
336小时内96.98%剂量被回收，其中粪便排泄占90.74%，尿液仅6.24%，表明肝胆排泄为主要清除途径。

代谢产物谱
共鉴定14种代谢物，血浆中以原型药为主，而排泄物中检测到主要氧化产物M543。体外实验证实CYP3A4是催化异丙基氧化的关键酶。

创新性发现
肠道菌群可能参与M543的生成，这种"双系统代谢"机制在同类抑制剂中罕见。研究首次揭示CYP3A与微生物群的协同作用可能影响SAF-189s的生物转化效率。

该研究为SAF-189s的临床用药提供重要指导：1）与CYP3A抑制剂/诱导剂联用需谨慎；2）肠道菌群差异可能引起个体间代谢变异；3）低肾脏排泄特性提示肾功能不全患者无需调整剂量。这些发现不仅推动该药物的临床开发，也为同类靶向药物的代谢研究建立新范式。