蛋白质随机化核心与表面的遗传学、能量学及变构效应研究

来自Escobedo等研究人员通过系统随机化三种球状蛋白核心疏水残基，量化了数万种随机化序列的稳定性及配体结合能力。研究发现大量替代性核心序列能保持热稳定性，但常通过变构效应(allostery)影响功能。训练出的简单能量模型可预测功能核心，揭示了蛋白序列进化中变构效应的重要约束。

　　

球状蛋白通常具有稳定且紧密包裹的疏水核心(hydrophobic core)，但关于20种氨基酸如何组合形成功能性核心与表面的规则仍不明确。为破解这一难题，研究者设计了一项突破性实验：采用简化氨基酸字母表，对数万种核心/表面随机化序列的蛋白质进行稳定性与配体结合能力的系统量化。

令人惊讶的是，海量氨基酸组合都能构成稳定蛋白结构。但核心序列的改变常通过变构效应(allosteric effects)破坏配体结合功能——就像多米诺骨牌效应，单个残基突变的影响可能被其他突变抵消。基于这些数据训练的加性能量模型(additive energy model)表现出色，仅需少量成对能量耦合(pairwise energetic couplings)就能准确预测稳定性和结合能力。这些模型甚至能识别自然界历经十亿年进化筛选出的氨基酸组合。

研究还发现，远缘蛋白间核心移植(core transplantation)仅受罕见能量耦合限制。配图显示，通过大规模随机化核心/表面序列(AA代表氨基酸)并测量细胞内丰度，揭示了变构效应如何成为蛋白序列进化的关键约束。这项研究不仅阐明了蛋白质简单的能量架构，更为蛋白质工程提供了重要理论支撑。