新型蛋白界面催化RASG12D天冬氨酸共价抑制：突破肿瘤治疗瓶颈

KRASG12D是肿瘤中最常见的RAS突变，但其天冬氨酸残基的低反应性使靶向治疗长期受限。来自Revolution Medicines的研究团队通过构建环孢素A（CYPA）与RAS的新型蛋白界面，开发出选择性共价抑制剂zoldonrasib（RMC-9805），该化合物通过催化不可逆修饰显著抑制多种KRASG12D突变肿瘤生长，为胰腺癌、肺癌等难治性肿瘤提供突破性治疗策略。

　　

在生命科学领域掀起波澜的最新研究揭示：科学家们成功攻克了KRAS^G12D突变这一"不可成药"靶点。作为RAS家族最常见的致癌突变，KRAS^G12D将甘氨酸替换为天冬氨酸（D12），其羧酸基团的低反应性和高丰度特性让传统药物设计束手无策。

研究团队独辟蹊径，巧妙利用细胞伴侣蛋白环孢素A（CYPA）作为"分子脚手架"，通过结构导向药物设计构建出全新的蛋白-蛋白相互作用界面。这个精心设计的"分子手术台"能将低反应性的氮丙啶弹头精准定位到D12残基附近，实现酶级反应速率的选择性催化。X射线晶体结构清晰捕捉到zoldonrasib与CYPA-KRAS^G12D三元复合物的精妙结构，电子密度图证实了D12共价键的形成。

这种"借力打力"的策略产生了双重功效：既通过空间位阻阻断RAS与效应蛋白（如CRAF）的结合，又实现了对突变蛋白的长效抑制。在胰腺癌、肺癌和结直肠癌等多种临床前模型中，口服给药的zoldonrasib展现出惊人的肿瘤消退效果。特别值得注意的是，这种抑制作用严格依赖CYPA的存在，彰显了其精准的靶向特性。

这项研究不仅为KRAS^G12D突变肿瘤患者带来希望，更开创了"蛋白界面催化共价抑制"的新范式。该策略有望拓展到其他"不可成药"靶点，为攻克难治性疾病提供全新武器库。目前zoldonrasib已进入临床试验阶段（NCT06040541），或将改写多种恶性肿瘤的治疗格局。