肽中心化TCR模拟结合模块的从头设计与结构解析

来自多团队的研究人员通过计算与实验相结合的方法，开发了能特异性识别MHC分子呈递病毒/肿瘤肽抗原的α螺旋TCR模拟物（TCRm）。该模块对NY-ESO-1/HLA-A*02复合物展现纳摩尔级亲和力（Kd=9.5 nM），晶体结构显示其通过独特刚性对接模式精准锁定肽段侧链，在CAR-T应用中实现靶向杀伤，为肿瘤免疫治疗提供新策略。

　　

这项突破性研究开创性地设计了靶向NY-ESO-1肿瘤抗原的α螺旋型T细胞受体模拟物（TCR mimic, TCRm）。当这个由计算机从头设计的分子邂逅被人类白细胞抗原（HLA-A*02）呈递的癌症肽段时，两者以2.05埃的超高分辨率完成精准对接——就像特制钥匙插入专属锁孔，解旋仪显示其结合强度达到惊人的9.5纳摩尔（9.5 nM）。

有趣的是，这个人工设计的"分子猎手"展现出比天然T细胞受体（TCR）更专注的捕食策略：它像狙击手般牢牢锁定肽段朝上的侧链结构，这种独特作用模式使其在14,363种HLA-A*02肽段的大规模筛选中仅误判2例。当把这个智能模块装配到CAR-T细胞上时，这些经过改造的免疫战士成功执行了精确的肿瘤细胞清除任务。该成果为癌症免疫治疗开辟了肽段聚焦型人工受体的全新设计范式。