靶向PI3K-AKT通路缓解6PPDQ诱导的代谢综合征相关认知障碍机制研究

为解决环境污染物6PPDQ诱导代谢综合征(MetS)及认知障碍的机制问题，研究人员通过小鼠模型结合转录组学和分子对接技术，发现6PPDQ通过抑制PI3K-AKT通路引发胰岛素抵抗(IR)和神经元退化，而激动剂SC79可部分逆转该效应，为环境毒理学和神经代谢疾病干预提供新靶点。

　　

在橡胶制品广泛应用的今天，其添加剂6PPD的氧化产物6PPDQ已成为新型环境污染物。这种物质不仅对水生生物具有剧毒，更令人担忧的是，它在空气、水和土壤中的广泛检出暗示着潜在的人类健康威胁。随着全球代谢综合征(MetS)患病率持续攀升，科学家们开始关注环境污染物与代谢-认知障碍的关联，但6PPDQ的作用机制始终是未解之谜。

江南大学的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表的研究中，首次系统揭示了6PPDQ通过干扰PI3K-AKT信号通路诱发代谢紊乱和认知损伤的分子机制。研究人员建立小鼠灌胃模型，采用OGTT（口服葡萄糖耐量试验）和ITT（胰岛素耐量试验）评估代谢功能，结合Morris水迷宫和新型物体识别测试行为学分析，并通过转录组测序和Western blot技术解析分子机制，最后运用分子对接预测潜在干预药物。

3.1. 小鼠模型与体重变化
通过8周6PPDQ灌胃处理，发现10-100 mg/kg剂量组均出现剂量依赖性体重增加，其中高剂量组体重增幅达显著水平，同时伴随空腹血糖持续升高。

3.2-3.3. 糖代谢异常
OGTT和ITT显示6PPDQ处理组血糖曲线下面积(AUC)显著增大，证实胰岛素敏感性下降。肝脏病理显示典型脂肪变性（空泡变性）和炎性浸润，胰腺胰岛数量减少约40%。

3.4-3.5. 肝脏炎症反应
ELISA检测发现IL-6、TNF-α等促炎因子水平升高3-5倍，且肝脏中6PPDQ蓄积浓度与剂量正相关，最高达10.96 ng/g组织。

3.6-3.7. 转录组学机制
KEGG分析揭示PI3K-AKT通路关键节点基因表达受抑，Western blot证实p-PI3K和p-AKT^Ser473/Thr³⁰⁸磷酸化水平降低50%以上。

3.8. 神经病理与认知损伤
海马神经元出现核固缩和胞浆空泡化，水迷宫测试显示平台穿越次数减少60%，新物体探索时间缩短45%，但强迫游泳实验未显示抑郁样行为改变。

3.9-3.11. 干预实验
PI3K-AKT激动剂SC79处理使血糖AUC降低30%，水迷宫逃逸潜伏期缩短25%，分子对接筛选出尼洛替尼(nilotinib)等5种FDA批准药物具有竞争性结合潜力。

这项研究创新性地构建了"环境污染物-代谢紊乱-认知障碍"的完整证据链，证实6PPDQ通过直接结合AKT/PI3K蛋白抑制其磷酸化，导致胰岛素信号传导受阻。这不仅为理解环境因素在MetS发病中的作用提供新视角，更通过虚拟筛选发现潜在治疗药物，为开发双重改善代谢和认知功能的干预策略奠定基础。研究者特别指出，随着轮胎磨损颗粒在城市的持续积累，开展6PPDQ人群暴露风险评估具有重要公共卫生意义。