揭示疼痛情感动机调控新机制：BLAnoci→NAcSh通路在急慢性疼痛中的稳定作用

慢性疼痛的负性情感体验机制不明制约治疗发展。宾夕法尼亚大学团队通过光遗传学抑制、单核RNA测序和轴突钙成像技术，发现基底外侧杏仁核（BLA）特异性伤害感受神经元集群（BLAnoci）通过投射至伏隔核壳区（NAcSh）形成稳定通路，调控急慢性疼痛的情感动机行为。该研究发表于《Science Advances》，为开发非阿片类镇痛靶点提供新方向。

　　

疼痛不仅是一种感觉体验，更伴随着强烈的情感动机成分，这种负性情绪在慢性疼痛中尤为突出，严重影响患者生活质量。然而，传统镇痛药物如阿片类主要针对感觉传导通路，对情感维度调控有限且易成瘾。基底外侧杏仁核（BLA）作为情绪编码的关键脑区，其伤害感受特异性神经元集群（BLA^noci）虽被发现参与急性疼痛处理，但该集群在慢性疼痛中的分子特征、投射模式及功能稳定性仍是未解之谜。

宾夕法尼亚大学的研究团队在《Science Advances》发表重要成果，通过多模态技术揭示了BLA^noci→NAcSh通路在疼痛情感调控中的核心作用。研究采用TRAP2转基因小鼠标记伤害感受神经元，结合光遗传抑制、单核RNA测序（snRNA-seq）和轴突钙成像技术，系统解析了该通路的分子特征与功能机制。

关键技术方法

1. TRAP2遗传标记：通过伤害性热刺激（55°C水滴）激活并永久标记BLA^noci神经元
2. 光遗传学抑制：使用stGtACR2特异性抑制BLA^noci活性
3. 单核转录组分析：对比急慢性疼痛状态下BLA神经元的基因表达差异
4. 轴突投射追踪：病毒示踪结合光纤光度法记录NAcSh投射终末钙信号

主要研究结果

急性与神经性伤害共享BLA价态集群
通过TRAP2小鼠的交叉激活实验证实，BLA^noci集群在急性疼痛和神经损伤（SNI）后机械性痛觉超敏状态下保持43.92%的神经元重叠，而奖赏相关行为（交配）仅激活16.22%重叠神经元，证明其价态特异性。

转录组图谱揭示伤害感受细胞类型
snRNA-seq发现BLA中两个表达Rspo2的谷氨酸能亚群（BLA0/BLA4），其中Etv1⁺亚群特异性富集于伤害感受神经元。慢性疼痛上调突触相关基因（如Alkal2），提示神经可塑性改变。

BLA^noci投射至NAcSh伤害热点
病毒追踪发现BLA^noci轴突密集投射至伏隔核壳区后内侧部（pmNAcSh），该区域存在特异性伤害感受神经元集群（NAcSh^noci），在慢性疼痛中激活率提升至62.01%。

通路功能验证
光纤记录显示BLA^noci→NAcSh投射在急性伤害刺激时钙信号增强，而SNI后对轻触产生异常激活，与机械性痛觉超敏行为同步。化学遗传抑制该通路可显著缓解急慢性疼痛的情感动机反应。

研究意义
该研究首次阐明BLA^noci→NAcSh通路作为疼痛情感编码的稳定神经基质，其分子特征和投射模式在疼痛慢性化过程中保持高度保守性。发现Rspo2⁺神经元的功能异质性挑战了传统价态编码理论，而突触相关基因的差异表达为开发精准镇痛药物提供新靶点。通过将细胞特异性、环路解析和行为调控相结合，这项研究为理解疼痛情感维度提供了多层次框架，并为非成瘾性镇痛策略设计指明方向。