靶向FabH酶的新型抗菌剂研究进展：应对抗生素耐药性的创新策略

针对日益严峻的抗菌药物耐药性(AMR)问题，研究人员系统综述了2016-2025年间靶向细菌脂肪酸合成关键酶β-酮脂酰-ACP合成酶III(FabH)的新型抑制剂，包括合成化合物、金属配合物、天然产物和纳米颗粒等，揭示了FabH作为选择性抗菌靶点的治疗潜力，为开发规避耐药机制的新一代抗生素提供了重要方向。

　　

抗生素耐药性正成为21世纪最严峻的公共卫生危机之一。世界卫生组织数据显示，2019年全球约490万人死于抗菌药物耐药性(AMR)相关感染，预计到2050年这一数字将攀升至每年191万。更令人担忧的是，常见病原体如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、第三代头孢菌素耐药大肠杆菌等正对现有抗生素产生广泛耐药性，而新型抗生素研发管线却日益枯竭。在这场人类与微生物的军备竞赛中，科学家们迫切需要寻找能够规避现有耐药机制的全新靶点。

库鲁克谢特拉大学药物科学研究所的研究团队在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表综述，系统阐述了靶向细菌脂肪酸合成(FAS)途径关键酶β-酮脂酰-ACP合成酶III(FabH)的新型抑制剂研究进展。研究人员采用文献计量学方法分析2016-2025年最新研究成果，结合分子对接和分子力学-广义波恩表面积(MM-GBSA)计算等计算机辅助药物设计技术，评估了各类抑制剂的结合模式和效力。

β-酮脂酰-ACP合成酶III(FabH)抑制剂
研究表明，FabH作为FAS II途径的起始酶，在细菌膜脂质合成中发挥核心作用。与人类采用FAS I途径不同，FabH是细菌特有靶点，其保守的Cys112-His244-Asn274催化三联体为药物设计提供了精确作用位点。团队发现三唑、咔唑等合成化合物能有效占据FabH的酰基结合通道，其中编号为7a的吲哚衍生物对MRSA的MIC达1μg/mL。

未来展望
特别值得关注的是，氧化锌纳米颗粒和铁/铜金属配合物展现出独特的跨膜递送优势，其通过破坏FabH二聚体界面发挥抑制作用。与天然抑制剂如普拉特霉素(PTM)相比，这些新型抑制剂具有更好的药代动力学特性。

结论
该研究证实FabH抑制剂能同时作用于野生型和突变型菌株，通过阻断膜脂质合成导致细菌"饥饿死亡"。这种作用机制不易诱发交叉耐药，为应对MDR病原体提供了新思路。库鲁克谢特拉大学团队建议未来研究应关注双靶点抑制剂设计，同时结合人工智能预测技术加速先导化合物优化。

这项研究不仅系统梳理了FabH抑制剂的最新进展，更重要的是为突破现有抗生素研发瓶颈提供了理论框架。正如作者指出，针对细菌必需代谢途径的靶向策略，可能是赢得这场抗微生物战争的关键所在。