多靶点定向氨基甲酸酯与硫代氨基甲酸酯衍生物：针对阿尔茨海默病的胆碱酯酶/单胺氧化酶双重抑制、抗β-淀粉样蛋白聚集及血脑屏障渗透特性研究

研究人员针对阿尔茨海默病(AD)治疗中单一靶点药物的局限性，系统研究了兼具胆碱酯酶(AChE)/单胺氧化酶(MAO)双重抑制、抗β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集、抗氧化及血脑屏障渗透特性的多靶点定向氨基甲酸酯与硫代氨基甲酸酯衍生物。通过结构优化获得化合物11-13，其中13的体外代谢稳定性较原型药物提升2.4倍，体内镇痛实验显示其为部分激动剂，为开发更安全的AD治疗药物提供了新思路。

　　

在应对全球老龄化挑战的背景下，阿尔茨海默病(AD)已成为威胁人类健康的重大神经退行性疾病。传统单一靶点药物如胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)仅能暂时缓解症状，无法阻断疾病进程。更棘手的是，AD复杂的病理机制涉及β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积、tau蛋白异常磷酸化、氧化应激等多重因素，这促使科学家们转向多靶点药物设计策略。

肯塔基大学(University of Kentucky)的研究团队在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表的研究中，创新性地将氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯结构引入多靶点药物设计。研究人员通过分子杂交技术，将胆碱酯酶抑制基团与单胺氧化酶(MAO)抑制基团整合到同一分子骨架，同时赋予化合物抗Aβ聚集和抗氧化特性。特别值得关注的是，团队通过计算模拟优化了化合物的血脑屏障(BBB)渗透性，解决了中枢神经系统药物开发的关键瓶颈问题。

研究采用体外酶抑制实验评估胆碱酯酶(AChE/BChE)和MAO-A/B抑制活性，通过硫黄素T荧光法检测抗Aβ聚集能力，ORAC法测定抗氧化活性，并建立平行人工膜渗透模型(PAMPA-BBB)预测血脑屏障穿透性。体内实验采用小鼠热板试验评估镇痛效果，并通过LC-MS/MS分析代谢稳定性。

化学合成部分
团队设计合成了20个衍生物，重点改造3-羟基苯基的取代模式。化合物11(3-氨基)、12(3-环丙基磺酰胺)和13(3-甲酰胺)在保留μ阿片受体(MOR)激动活性的同时，13的体外半衰期显著延长至原型药物的2.4倍。

药理活性研究
系列化合物表现出差异化的多靶点特性：部分衍生物对AChE和MAO-B的IC₅₀值达纳摩尔级，且能有效抑制Aβ_1-42纤维形成。值得注意的是，硫代氨基甲酸酯类比相应氨基甲酸酯具有更强的抗氧化能力(ORAC值提高30-50%)。

代谢与渗透性
通过肝微粒体代谢实验发现，13在人和大鼠肝微粒体中的清除率分别降低58%和63%。PAMPA-BBB模型预测其渗透系数(Pe)达5.7×10^-6 cm/s，满足中枢神经系统药物要求。

结论与展望
该研究证实3-位取代基的极性对维持多靶点活性至关重要：氨基和甲酰胺基既保留氢键供体能力，又通过pKa调节优化了膜渗透性。特别重要的是，这类化合物通过平衡MOR部分激动活性和多靶点协同作用，可能规避传统阿片类药物的呼吸抑制风险。这种"一石多鸟"的药物设计策略为开发具有疾病修饰潜力的AD治疗药物提供了新范式，其结构优化思路也可拓展至其他复杂神经系统疾病的药物研发。

研究同时警示这类高活性化合物需严格管控，建议实验时配备纳洛酮(Narcan^?)等急救措施。未来研究将聚焦于构效关系深度解析和临床前安全性评价，推动该类药物向临床转化。