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为解决化疗与放疗引发的周围神经病变（CIPN）及肝肾损伤问题，研究人员设计合成双氯芬酸 - 喹唑啉衍生物。化合物 12 和 16 展现双效抗炎镇痛作用，低细胞毒性，可降低 MyD88 表达及 COX-2、PGE2 水平，减少顺铂 / 放疗所致肝肾损伤，分子对接证实其对 COX-2 高亲和力，为癌症辅助治疗提供新候选。
在癌症治疗领域，化疗诱导的周围神经病变（Chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN）和放疗相关组织损伤是困扰患者与临床医生的重大难题。据统计，CIPN 在接受化疗的患者中发生率高达 80%-90%，不仅严重影响患者生活质量，还常导致治疗中断。顺铂（Cisplatin）作为常用化疗药物，其引发的神经毒性及肝肾损伤，与放疗导致的氧化应激、炎症级联反应，共同加剧了患者的痛苦。非甾体抗炎药（NSAIDs）如双氯芬酸虽用于缓解疼痛，但长期使用易引发胃肠道、心血管等不良反应。因此，开发兼具高效抗炎镇痛、低毒性且能增强放化疗疗效的新型药物，成为当务之急。
研究人员开展了一项关于新型双氯芬酸 - 喹唑啉衍生物的设计、合成与活性评价研究，相关成果发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》。该研究通过多学科手段证实，合成的化合物 12 和 16 在改善放化疗副作用、增强治疗效果方面展现出显著潜力，为癌症辅助治疗提供了新思路。
研究采用的主要关键技术方法包括：通过化学合成手段构建双氯芬酸 - 喹唑啉衍生物库，针对喹唑啉环的 N-3 位及 C-6、C-7、C-8 位引入不同取代基；利用体外（in vitro）筛选评估化合物对 COX-2 酶的抑制作用及对正常 Vero 细胞的细胞毒性；借助体内（in vivo）实验检测化合物在热和机械刺激下的镇痛效果及对炎症状态的调控作用；结合生化指标检测、组织病理学评估分析肝肾保护作用；通过分子对接技术探究化合物与 COX-2 活性位点的相互作用。
化合物的设计与合成
研究人员基于分子杂交策略，将双氯芬酸的抗炎结构与喹唑啉环的多靶点活性结合，设计并合成了两组衍生物（4-10 和 12-16）。通过在喹唑啉环的 N-3 位引入烷基（甲基、乙基等）和芳基（苯基、苄基等），在 C-6、C-7、C-8 位引入供电子基、吸电子基及稠合苯环等，调控分子的电子环境与空间结构，旨在降低毒性并增强镇痛抗炎活性。
体外活性筛选结果
体外实验显示，化合物 12 和 16 对 COX-2 酶具有显著抑制作用，且对正常 Vero 细胞的细胞毒性较低。分子对接分析表明，这两种化合物与 COX-2 活性位点具有良好的相互作用模式和高亲和力，为其抗炎活性提供了分子基础。
体内抗炎与镇痛效果
体内实验证实，化合物 12 和 16 具有双重抗炎和镇痛特性。它们能显著降低血清中 COX-2 和 PGE2 水平（分别降低 47.29%&61.75% 和 47.78%&64.33%），同时下调 MyD88 的表达 ——MyD88 作为炎症和痛觉聚集的核心成分，其表达减少可有效抑制炎症级联反应。在热和机械刺激实验中，两化合物均表现出镇痛效果，并能抑制 COX-1 及脊髓炎症状态。
肝肾保护作用评估
通过生化指标监测和组织病理学检查发现，与传统双氯芬酸相比，化合物 12 和 16 能显著减轻顺铂和放疗引起的肝肾功能损伤，展现出更优的安全性 profile。
研究结论与意义
本研究成功设计并合成了新型双氯芬酸 - 喹唑啉衍生物，其中化合物 12 和 16 通过调控 MyD88 及 COX-2/PGE2 通路，实现了抗炎、镇痛双重功效，且低细胞毒性、肝肾保护作用显著。这一成果不仅为解决化疗和放疗引发的周围神经病变及器官损伤提供了潜在候选药物，还为基于喹唑啉环的多靶点药物设计提供了新思路，有望推动癌症辅助治疗策略的优化，提升患者的治疗耐受性与生活质量。
