TFPI与ROCK1作为胶质母细胞瘤血管生成拟态相关预后列线图的关键基因：机制探索与临床转化意义

本研究针对胶质母细胞瘤(GBM)抗血管治疗耐药难题，通过TCGA和CGGA数据库挖掘血管生成拟态(VM)相关基因(VRGs)，构建预后预测模型。研究发现ROCK1和TFPI通过促进VM途径驱动GBM转移，Western blotting和管形成实验验证其功能，TIMER分析揭示其与免疫浸润的关联。该研究为GBM治疗提供了新靶点，相关模型具有临床预后预测价值。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤，5年生存率不足5%，标准治疗方案仅能带来约14.6个月的中位生存期。这种治疗困境很大程度上源于肿瘤异常旺盛的血管化能力——传统抗血管治疗难以阻断肿瘤细胞通过血管生成拟态(Vasculogenic Mimicry, VM)形成的替代性血供网络。当Manioits教授1999年首次在黑色素瘤中发现VM现象后，越来越多的证据表明，高度恶性的GBM细胞能通过激活特定信号通路，像血管内皮细胞般形成功能性管道结构。这种"自我供血"的特殊能力，使得GBM能够逃避常规抗血管药物的打击，成为治疗失败的关键因素之一。

苏州大学附属第一医院的研究团队在《Experimental Cell Research》发表的研究，系统探索了VM相关基因在GBM预后预测和治疗靶点开发中的价值。通过整合TCGA和CGGA数据库中525例IDH野生型GBM患者的基因组数据，结合Kaplan-Meier生存分析、COX回归建模等生物信息学方法，研究人员首先构建了VM指数模型和风险评分模型。实验验证阶段采用Western blotting检测蛋白表达，Matrix-Gel?管形成实验评估VM能力，结合TIMER数据库进行免疫微环境分析。

在"Acquisition of datasets and VM-related genes (VRGs)"部分，研究从11个候选VM相关基因(VRGs)中筛选出关键分子。通过"Distinct expression of VRGs in tumors compared to normal tissues"分析发现，包括CDH5、ROCK1、TFPI等在内的所有VRGs在GBM组织中均显著上调。核心发现体现在模型验证环节：ROC曲线显示VM指数模型的AUC值达0.82，决策曲线分析(DCA)证实其临床适用性。特别值得注意的是，当敲低Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶1(ROCK1)和组织因子途径抑制物(TFPI)时，肿瘤细胞在Matrix-Gel?上形成管状结构的能力显著降低，降幅分别达62%和58%。

"Discussion"部分深入阐释了ROCK1和TFPI的双重作用机制：一方面，ROCK1作为Rho/ROCK信号通路核心成员，通过调控细胞骨架重组直接参与VM管腔形成；另一方面，TFPI可能通过调控组织因子(TF)依赖性凝血途径，影响肿瘤微环境重塑。TIMER分析进一步显示，这两个基因的表达水平与M2型巨噬细胞浸润呈正相关(r=0.34，P<0.01)，提示其可能参与免疫抑制微环境的塑造。

该研究的突破性价值在于：首次建立基于VM特征的GBM预后预测列线图，将分子标志物与临床参数有机结合；实验证实ROCK1-TFPI轴是GBM实现VM的关键效应器，为开发靶向VM的联合治疗策略提供理论依据。研究团队特别指出，针对这两个靶点的抑制剂(如Fasudil)已有临床使用经验，可加速治疗方案的临床转化。未来研究将着重探索VM抑制剂与免疫检查点阻断剂的协同效应，这可能为突破GBM治疗瓶颈开辟新途径。