SIRT7通过介导NDRG3去乙酰化抑制c-Raf/ERK信号通路从而抑制骨关节炎中破骨细胞分化的机制研究

骨关节炎(OA)是常见的致残性关节疾病，破骨细胞异常分化是重要病理机制。福建医科大学附属龙岩市第一医院团队发现SIRT7在OA患者滑液中表达降低，通过靶向NDRG3去乙酰化促进其泛素化降解，进而抑制c-Raf/ERK信号通路，最终阻遏破骨细胞分化。该研究揭示了表观调控新机制，为OA诊疗提供潜在分子靶点。

　　

骨关节炎这个"沉默的关节杀手"正困扰着全球6亿多人，它像一台生锈的机器，让关节在无声无息中逐渐丧失功能。随着人口老龄化加剧，这个被称为"不死的癌症"的疾病已成为中老年人致残的头号元凶。传统治疗仅能缓解疼痛，无法逆转病程，究其根源在于我们对疾病发生发展的分子机制认识不足。在这场对抗骨关节炎的科技攻坚战中，福建医科大学附属龙岩市第一医院的研究团队将目光投向了表观遗传调控这一前沿领域。

研究人员发现，在OA患者滑液中，一种名为SIRT7的NAD⁺依赖性去乙酰化酶表达显著降低。这个发现犹如黑暗中的萤火，指引他们深入探索SIRT7在破骨细胞分化中的调控作用。通过构建体外破骨细胞分化模型，结合临床样本分析，团队揭示了SIRT7-NDRG3-c-Raf/ERK这条全新的信号调控轴。相关研究成果发表在《Experimental Cell Research》上，为OA治疗靶点开发提供了重要理论依据。

研究采用22例OA患者和16例健康对照的滑液样本，通过Western blot、qRT-PCR等技术检测分子表达。建立RANKL诱导的小鼠骨髓巨噬细胞(BMMs)破骨分化模型，运用TRAP染色评估分化程度。采用免疫共沉淀(Co-IP)验证蛋白互作，通过乙酰化和泛素化检测揭示翻译后修饰机制。基因过表达和敲降实验明确SIRT7与NDRG3的功能关系，Western blot分析c-Raf/ERK通路活化状态。

【SIRT7在OA患者中表达下降，过表达SIRT7可抑制破骨细胞分化】临床样本检测显示OA组滑液SIRT7蛋白水平显著低于对照组。体外实验证实，过表达SIRT7能明显减少TRAP阳性细胞数，下调破骨细胞标志物NFATc1、CTSK和c-FOS的表达，提示SIRT7具有抑制破骨分化的功能。

【NDRG3与SIRT7表达负相关，是SIRT7的作用靶点】研究发现OA患者滑液NDRG3表达升高与SIRT7呈负相关。机制上，SIRT7直接结合NDRG3蛋白，通过去乙酰化促进其泛素化降解。NDRG3敲降模拟了SIRT7过表达的效果，而NDRG3过表达则可逆转SIRT7对破骨分化的抑制作用，证实NDRG3是SIRT7的下游效应分子。

【SIRT7通过NDRG3调控c-Raf/ERK通路】深入机制研究表明，SIRT7通过下调NDRG3表达，进而抑制c-Raf磷酸化(p-c-Raf)和ERK磷酸化(p-ERK)，最终阻断破骨分化必需的信号传导。这一发现将已知的乳酸-NDRG3-缺氧反应轴拓展至骨代谢调控领域。

这项研究首次阐明SIRT7通过"去乙酰化-泛素化"双重调控NDRG3蛋白稳定性的新机制，揭示了表观修饰调控破骨分化的精细分子网络。特别值得注意的是，NDRG3作为连接表观遗传修饰与经典信号通路的桥梁分子，其调控模式的解析为开发特异性靶向药物提供了新思路。从转化医学角度看，研究不仅为OA早期诊断提供了SIRT7和NDRG3这对潜在生物标志物，更重要的是开辟了通过干预蛋白质翻译后修饰来治疗骨代谢疾病的新途径。团队负责人Rijiang Chen指出，这一发现可能同样适用于骨质疏松等其它骨代谢异常疾病，具有广阔的临床应用前景。