天然黄酮苷木犀草素通过抑制PDE4D激活cAMP/PKA/CREB通路改善高脂饮食诱导的肝脏脂肪变性

针对代谢相关脂肪肝病(MAFLD)缺乏有效疗法的现状，研究人员探索了天然黄酮苷木犀草素(Linarin)通过抑制磷酸二酯酶4D(PDE4D)、激活cAMP/PKA/CREB通路改善肝脏脂质代谢的作用机制。研究发现Linarin能显著降低细胞内甘油三酯(TG)沉积，提升ATP生成，并通过上调GPX4表达缓解氧化应激，为天然化合物干预代谢疾病提供了新策略。

　　

随着全球肥胖率持续攀升，肥胖相关肝病已成为重大公共卫生挑战。代谢相关脂肪肝病(MAFLD)作为与肥胖和糖尿病密切相关的慢性疾病，包含从相对良性的脂肪变性到可能进展为肝纤维化甚至肝癌的严重病理阶段。尽管现有研究取得进展，但临床仍缺乏有效治疗手段。环磷酸腺苷(cAMP)作为细胞适应外界刺激的第二信使，其上游调控靶点磷酸二酯酶4D(PDE4D)的过度表达会加剧肝脏脂肪沉积，而抑制PDE4D可显著改善MAFLD病理状态。

广西医科大学高发疾病防治研究团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表的研究，聚焦天然黄酮苷木犀草素(Linarin)对MAFLD的治疗潜力。这种广泛存在于菊科和唇形科植物的活性成分，既往研究显示其具有抗炎、抗氧化和肝保护作用，但对MAFLD的具体机制尚不明确。研究人员通过高脂饮食(HFD)诱导的小鼠模型和油酸(OA)/棕榈酸(PA)刺激的HepG2细胞模型，结合小鼠原代肝细胞和AML12细胞系，采用25μM Linarin体外干预和50/100mg/kg剂量体内给药，系统评估了其对脂质代谢、氧化应激和能量平衡的调控作用。

研究首先通过细胞活力实验确定25μM为最佳干预浓度，该剂量能显著降低HepG2细胞内甘油三酯(TG)蓄积。机制研究发现Linarin通过直接抑制PDE4D活性，升高细胞内cAMP水平，进而激活蛋白激酶A(PKA)和cAMP反应元件结合蛋白(CREB)信号轴。在HFD小鼠中，Linarin干预不仅减轻体重增长和肝脏脂肪变性，还改善了胰岛素敏感性和肝功能指标。值得注意的是，研究首次揭示Linarin通过该通路上调谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)表达，缓解了与MAFLD进展密切相关的铁死亡(Ferroptosis)过程。

Linarin调节细胞内脂质蓄积
体外实验显示，25μM Linarin处理显著降低OA/PA诱导的HepG2细胞TG含量，同时提升ATP生成并降低活性氧(ROS)和丙二醛(MDA)水平。透射电镜观察到Linarin能改善线粒体形态异常，维持嵴结构完整性。

Linarin改善体内代谢参数
动物实验证实，100mg/kg剂量组小鼠肝脏重量和肝指数较HFD组降低27.3%和21.4%，肝脏切片显示脂肪空泡减少50%以上。口服葡萄糖耐量试验(OGTT)显示胰岛素抵抗显著改善。

分子机制解析
表面等离子共振(SPR)分析直接证实Linarin与PDE4D结合，抑制常数(K_i)为0.38μM。Western blot显示cAMP水平提升2.1倍，p-CREB/CREB比值增加1.8倍。GPX4蛋白表达上调与铁死亡标志物ACSL4下调形成协同保护效应。

该研究创新性揭示了天然化合物Linarin通过"PDE4D-cAMP-PKA-CREB"信号轴改善MAFLD的多靶点作用机制，不仅为代谢性疾病干预提供了新候选药物，也为理解cAMP信号通路与铁死亡的交叉调控提供了理论依据。作者Yixing Li和Lei Zhou等强调，这种源于植物的低毒性成分具有显著的临床转化潜力，未来研究将聚焦于其药代动力学特性和联合用药方案开发。