综述：肠道细菌核调节蛋白的多样易位机制及与宿主核过程的相互作用

这篇综述系统阐述了肠道细菌分泌的核调节蛋白（NMs）通过经典核定位信号（cNLS/ncNLS）、蛋白劫持或被动扩散等机制进入宿主细胞核，调控细胞周期、表观遗传（如H3K79甲基化）和免疫通路（NF-κB），在感染性疾病和癌症发展中起关键作用，为"NM-疾病轴"研究提供新视角。

　　

肠道细菌的核入侵者：解码核调节蛋白的致病密码

ABSTRACT
核调节蛋白（NMs）是一类能侵入宿主细胞核的细菌效应蛋白，通过干扰宿主细胞进程来逃避免疫攻击。近年研究发现，这类蛋白不仅参与感染性疾病，还与癌症发展密切相关。人类肠道作为微生物的主要栖息地，其条件致病菌分泌的NMs通过多种机制影响宿主核功能，这些发现为疾病诊疗提供了新思路。

INTRODUCTION
细菌病原体进化出精妙的策略应对宿主免疫网络，其中NMs因其能靶向细胞"控制中心"而独具特色。2012年Bierne和Cossart首次提出"nucleomodulins"概念，特指能进入宿主核（"nucleo"）并调控（"modulins"）宿主基因表达的细菌蛋白。早期在植物病原菌根癌农杆菌中发现的质粒DNA整合现象，为人类病原体NM研究奠定基础。

NMs进入细胞核的核心策略是模拟真核核定位信号（NLS）。经典NLS（cNLS）分为单分型（MP，如⁷KKAKAKK¹³）和双分型（BP，如⁴⁴RRLARSARKRLARRKAR⁶⁰），通过importin α/β复合物转运；非经典NLS（ncNLS）如PY-NLS则直接被importin β识别。分子量<50 kDa的NMs还可通过核孔扩散，而缺乏NLS的蛋白可能劫持宿主核蛋白"搭便车"。

GUT BACTERIA AND NUCLEOMODULINS
通过荧光标记和位点定向突变等技术，已在沙门氏菌、肺炎克雷伯菌等肠道病原体中鉴定出多种NMs（表1）。例如幽门螺杆菌的HP0425含MP cNLS³KKELLKMSKKR¹³，具有DNase I样活性可降解宿主DNA；而大肠杆菌的CdtB毒素通过BP cNLS诱导DNA损伤。计算工具如NLStradamus可预测cNLS，但实验验证仍是金标准。

SUPPRESSION OF CYTOKINE PRODUCTION BY SALMONELLA TYPHIMURIUM
伤寒沙门氏菌的SSpH1效应蛋白虽无cNLS，但通过结合宿主PKN1蛋白进入核内，抑制NF-κB信号通路从而下调炎症因子。其同源蛋白GogA/PipA家族则切割转录因子RelA/RelB，精确调控炎症强度以延长胞内寄生时间。

HOST CELL DNA METHYLATION BY KLEBSIELLA PNEUMONIAE
肺炎克雷伯菌的HsdM甲基转移酶携带MP cNLS⁷KKAKAKK¹³，可甲基化真核DNA。虽然体外实验未显示显著损伤，但其在表观遗传层面的调控可能助长耐药菌株的持续感染。

NUCLEOMODULINS AIDING IN THE STEADY PERSISTENCE OF HELICOBACTER PYLORI
幽门螺杆菌的UreA urease亚基含MP cNLS²¹KKRKEK²⁶，通过TLR2激活HIF-1α降低cyclin D1水平，调控细胞周期。外膜蛋白Omp18则通过核定位下调IFN-γ应答，形成有利于CagA等毒力因子表达的微环境。

CELL CYCLE CONTROL BY ESCHERICHIA COLI, CAMPYLOBACTER JEJUNI, AND PORPHYROMONAS GINGIVALIS
大肠杆菌Cif毒素通过脱酰胺化NEDD8阻断CRL泛素化通路，导致p21/p27积累而阻滞细胞周期；空肠弯曲菌的CjeCas9核酸酶则通过BP cLS诱导染色质断裂。值得注意的是，牙龈卟啉单胞菌的HRgpA蛋白酶虽主要引