安第斯病毒在叙利亚仓鼠体内连续传代后的高基因组稳定性及其致病性研究

这篇研究揭示了安第斯病毒（ANDV）人源分离株CHI-7913在叙利亚仓鼠模型中连续25代传代后仍保持高度基因组稳定性，仅出现单个编码突变（GPC:C3452T），且未发展为致死表型。通过对比啮齿类宿主分离株Chile-9717869，发现病毒来源显著影响感染结局：人源株复制能力较弱且缺乏促炎因子（如VEGF、IL-6）和Th1型免疫反应（高IFN-γ:IL-4比值）的激活，提示宿主特异性选择压力可能决定汉坦病毒（Hantaviridae）的致病进化路径。研究为汉坦病毒心肺综合征（HCPS）的跨种传播机制提供了关键实验证据。

　　

高基因组稳定性的意外发现

安第斯病毒（ANDV）CHI-7913株作为人源分离株，在叙利亚仓鼠体内连续传代25次后展现出惊人的基因组保守性。深度测序显示，仅S片段非编码区突变G1456T和M片段糖蛋白（GPC）的C3452T突变达到共识水平，而L片段仅在传代4出现短暂移码突变（Ile109）。这种稳定性与冠状病毒、丝状病毒等RNA病毒经动物传代后快速进化的现象形成鲜明对比，提示汉坦病毒在非自然宿主中可能面临极低的选择压力。

跨物种感染的表型差异

对比啮齿类分离株Chile-9717869，CHI-7913即使在高剂量感染下仍不引发致死性汉坦病毒心肺综合征（HCPS）。病毒载量分析揭示关键差异：Chile-9717869感染后3天即在肺、心、脾等组织呈现10³-10⁵拷贝/μg RNA的高复制水平，而CHI-7913各代次病毒载量虽随时间上升，但早期复制效率显著较低。值得注意的是，传代12（P12）和24（P24）的病毒在脾脏和血清中表现出更强的扩散能力，暗示有限的组织适应性进化。

免疫应答决定疾病结局

Luminex多因子检测揭示了致病性分化的免疫基础：致死性Chile-9717869感染组在7天时血管内皮生长因子（VEGF）水平激增8倍，伴随IL-6和IFN-γ显著升高，形成Th1优势应答（IFN-γ:IL-4比值>10）。而非致病性CHI-7913感染组呈现Th2偏态（比值<1），且VEGF始终维持基线水平。组织病理学进一步验证，尽管CHI-7913感染仓鼠肺组织存在广泛病毒抗原，但缺乏炎症浸润和血管渗漏病理特征，印证了"免疫病理而非直接细胞病变"的HCPS发病机制假说。

持续感染的潜在威胁

长达28天的追踪发现，CHI-7913感染仓鼠虽未发病，但肺、心等组织仍可检测到10²-10³拷贝/μg RNA的病毒基因组，提示该病毒可能建立持续性感染。这种特性与汉坦病毒在自然宿主（如长尾侏儒稻鼠Oligoryzomys longicaudatus）中的生态习性相似，为研究病毒-宿主共进化提供了新视角。

临床与生态学启示

研究强调病毒起源（人源vs啮齿类）对疾病表型的关键影响：23个氨基酸差异可能决定了ANDV的跨物种传播能力。特别值得注意的是，糖蛋白（GPC）的C3452T突变位于与宿主互作的潜在功能域，但其单独出现不足以增强致病性。这为开发靶向GPC的疫苗或治疗策略提供了重要参考。从公共卫生视角看，气候变迁导致的啮齿动物栖息地破坏可能增加汉坦病毒溢出风险，而本研究揭示的人源株低适应性或许能解释为何人际传播（如阿根廷Epuyén疫情）仍属罕见事件。

该成果不仅深化了对汉坦病毒宿主适应的认知，也为建立更精准的动物模型和寻找HCPS治疗靶点（如VEGF信号通路）奠定了理论基础。未来需通过反向遗传学等手段验证特定基因位点的功能，并扩大至其他汉坦病毒物种（如辛诺柏病毒SNV）的比较研究。