综述：人类DNA肿瘤病毒的基因组整合

这篇综述深入探讨了HBV、EBV、HPV和MCPyV等DNA肿瘤病毒通过基因组整合驱动致癌的机制，系统分析了整合对宿主基因（如TERT、MYC）和通路（NF-κB、p53）的破坏作用，并综述了从Southern blot到NGS的检测技术进展，为病毒相关肿瘤的诊疗策略提供了理论依据。

　　

ABSTRACT
全球13%的恶性肿瘤与病原体相关，其中DNA肿瘤病毒如HPV、HBV和EBV贡献了近60%。这些病毒通过基因组整合破坏宿主基因结构，激活原癌基因（如MYC），并诱发染色体不稳定。整合事件多发生在基因组脆弱位点，通过非同源末端连接（NHEJ）或微同源介导的末端连接（MMEJ）机制完成。

INTRODUCTION
病毒整合在致癌中的作用因病毒而异：逆转录病毒依赖整合酶完成生命周期，而DNA肿瘤病毒（如HBV）的整合则是随机事件。HBx蛋白通过激活MAPK和NF-κB通路促进肝癌发生；EBV潜伏感染通过EBNA蛋白调控细胞周期；HPV的E6/E7致癌蛋白则通过降解p53和pRb诱发宫颈癌。

HEPATITIS B VIRUS
HBV感染导致全球46%的肝癌病例，其3.2 kbp的部分双链DNA基因组可整合至宿主端粒酶基因（TERT）或组蛋白甲基转移酶基因（KMT2B）。整合后产生的C端截短型HBx蛋白持续激活促癌信号，且整合克隆性在肿瘤组织中高达48%。术后检测病毒-宿主嵌合DNA可作为肝癌复发的生物标志物。

EPSTEIN-BARR VIRUS
EBV在伯基特淋巴瘤（BL）和鼻咽癌（NPC）中呈现18-26%的整合率，偏好宿主基因组重复区域（如LINE/SINE）。整合通过破坏BACH2等抑癌基因或形成嵌合转录本（如EBV-REL）驱动淋巴瘤发生。值得注意的是，EBV阳性肿瘤患者预后优于阴性患者，可能与病毒诱导的免疫调节有关。

HUMAN PAPILLOMAVIRUS
高危型HPV（如HPV16/18）在80%宫颈癌中发生整合，常见于染色体脆弱位点（如3p14.2）。E2基因的断裂导致E6/E7表达失控，进而通过泛素化降解p53和pRb。纳米孔测序揭示HPV偏好以串联重复形式整合至PDL1或MYC基因邻近区域，并伴随宿主DNA甲基化异常。

MERKEL CELL POLYOMAVIRUS
MCPyV通过“Z型”整合模式（含宿主序列重复）诱发Merkel细胞癌。其大T抗原（LT）的pRb结合域保留而解旋酶域缺失，导致细胞周期检查点失效。整合多位于5号染色体，且与原发灶相比转移灶的整合模式高度保守。

MECHANISMS OF INTEGRATION
病毒整合机制呈现多样性：HBV依赖DR1/DR2区微同源序列；HPV通过“环化模型”形成宿主-病毒融合基因；MCPyV则利用滚环复制产生多拷贝串联。这些事件均与DNA损伤修复通路（如ATM/ATR）异常密切相关。

METHODS
从Southern blot到高通量测序（NGS），检测技术不断革新。APOT assay通过3’RACE捕获病毒-宿主融合转录本，而纳米通道测序可解析MCPyV的复杂整合构象。深度学习工具DeepEBV为EBV整合位点预测提供了新思路。

CONCLUDING REMARKS
病毒整合研究揭示了从慢性炎症到恶性转化的关键节点，如HBV整合预示肝癌不良预后，而HPV整合状态与放疗敏感性相关。未来需探索整合驱动的表观遗传重编程及其靶向治疗潜力。