HIV感染者肠道菌群相关非胆固醇甾醇失调通过调节免疫重建影响抗逆转录病毒治疗效果

本研究首次整合HIV感染者（PLWH）的非胆固醇甾醇谱与肠道菌群分析，揭示其特征性甾醇失调模式：胆固醇前体升高与植物甾醇耗竭。通过多组学方法证实Oscillibacter spp.是甾醇代谢的关键调节者，其中植物甾醇（如菜油甾醇）会通过促进CD4+ T细胞异常活化阻碍免疫重建，而胆固醇衍生物羊毛甾醇则能抑制炎症。该发现为优化ART疗效提供了新型微生物-甾醇联合干预策略。

　　

肠道菌群驱动的非胆固醇甾醇代谢失调

研究团队通过液相色谱-质谱（LC-MS）和宏基因组分析，首次系统描绘了HIV感染者（PLWH）独特的非胆固醇甾醇代谢图谱。与健康对照相比，PLWH血清中胆固醇前体（如羊毛甾醇）和代谢物（27-羟基胆固醇等）显著升高，而植物甾醇（菜油甾醇、豆甾醇等）水平明显降低。正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）显示这种代谢特征能有效区分PLWH与健康人群。

微生物-宿主代谢互作机制

宏基因组数据揭示PLWH肠道菌群中胆固醇降解菌Oscillibacter spp.的丰度显著降低。Spearman相关性分析显示，Oscillibacter的相对丰度与胆固醇代谢物呈负相关，与植物甾醇呈正相关。KEGG通路分析进一步发现PLWH肠道菌群的类固醇降解通路活性减弱，而合成通路增强，这种功能失衡可能导致肠道胆固醇吸收增加。值得注意的是，Oscillibacter的14个物种水平基因组（MSPs）均表现出与宿主胆固醇代谢的强关联性。

免疫重建的甾醇调控网络

研究将ART治疗后CD4⁺ T细胞计数>400个/mm³者定义为免疫应答者（IRs），反之为无应答者（INRs）。关键发现包括：

1. INR组血清菜油甾醇和豆甾醇水平显著高于IRs组
2. 羊毛甾醇与CD4⁺ T细胞计数呈正相关（ρ=0.42, P<0.01）
3. 受试者工作特征（ROC）曲线显示菜油甾醇对INRs的预测效能最佳（AUC=0.81）

体外实验验证分子机制

通过外周血单个核细胞（PBMC）模型证实：

• 植物甾醇：40 μM菜油甾醇处理使HLA-DR⁺CD4⁺ T细胞比例增加2.3倍，同时显著提升IL-6、TNF-α等促炎因子分泌
• 胆固醇前体：羊毛甾醇处理使效应CD4⁺ T细胞比例升高58%，同时降低PD-1⁺ T细胞频率
• 免疫调节差异：菜油甾醇促进Th1/Th2细胞因子风暴，而羊毛甾醇表现出抗炎特性

临床转化价值与展望

该研究建立了"肠道菌群-甾醇代谢-免疫重建"的完整调控轴，提出两种干预策略：

1. 靶向富集Oscillibacter等胆固醇降解菌
2. 调节膳食植物甾醇摄入
   这些发现不仅为改善PLWH的ART疗效提供新思路，也为代谢-免疫交叉研究提供了范式。未来需在更大队列中验证这些生物标志物，并开发精准的微生物组调控方案。