靶向线粒体质量控制（MQC）通路调控线粒体自噬/动力学/生物发生治疗肝缺血再灌注损伤的机制研究

本研究针对肝缺血再灌注损伤（HIRI）这一肝脏手术重大并发症，系统探讨了线粒体质量控制（MQC）机制在病理进程中的核心作用。研究人员通过调控PINK1/Parkin介导的线粒体自噬、Drp1/Mfn2参与的线粒体动力学平衡及PGC-1α/NRF-1/TFAM生物发生轴，证实PEG35、Sirtuin激活剂等干预手段可显著改善线粒体功能，为开发靶向MQC的新型治疗策略提供理论依据。

　　

肝脏手术中面临的"二次打击"现象——肝缺血再灌注损伤（HIRI），一直是临床治疗的棘手难题。当肝脏血流暂时中断又恢复时，看似挽救生命的再灌注过程反而会引发更严重的炎症风暴、氧化应激和细胞死亡。这种矛盾现象的背后，是细胞能量工厂"线粒体"的功能崩溃。中国中医科学院广安门医院的研究团队在《International Immunopharmacology》发表的研究，揭示了通过调控线粒体质量控制（Mitochondrial Quality Control, MQC）系统对抗HIRI的创新机制。

研究采用分子互作分析、通路抑制实验和功能挽救策略，结合临床前动物模型，系统评估了MQC四大支柱（线粒体自噬、动力学、生物发生和UPR^mt）在HIRI中的作用。通过检测LC3-II转化率、Drp1磷酸化水平和TFAM表达等指标，验证了关键靶点的调控效应。

病理机制揭示HIRI中线粒体网络稳定性破坏，表现为PINK1/Parkin通路介导的线粒体自噬受阻，Drp1过度活化导致线粒体过度分裂，以及PGC-1α依赖的生物发生抑制。关键机制部分证实：①PEG35通过激活ALDH2促进LC3转化，增强受损线粒体清除；②DEX调控Drp1-S616去磷酸化，逆转病理性线粒体碎片化；③外源性irisin通过PGC-1α/NRF-1/TFAM轴重建线粒体质量。治疗干预数据显示：COX-2抑制剂通过稳定Opa1促进线粒体融合，ADSC-exo（脂肪干细胞外泌体）可提升ATP产量达2.3倍。

这项研究创新性地提出MQC网络作为HIRI治疗的"多靶点调控中心"：通过协同激活PINK1/Parkin依赖的线粒体自噬、平衡Mfn2/Drp1介导的动力学、增强PGC-1α驱动的生物发生，形成三位一体的治疗策略。特别值得注意的是，Sirtuin家族蛋白（SIRT1/SIRT3）被证实可作为核心调控节点，通过去乙酰化作用同时影响多条MQC通路。该研究不仅为理解HIRI的分子机制提供了新视角，更为临床转化开辟了新途径——如PEG35和基因素等化合物已显示出通过ALDH2-SIRT1-TMBIM6轴改善线粒体功能的潜力，为开发针对肝脏手术并发症的精准治疗方案奠定了理论基础。