靶向UCP2/mtDNA/STING轴的纳米药物Mito-G消除T2DM中胰岛β细胞自身炎症

针对2型糖尿病(T2DM)胰岛β细胞自身炎症的核心病理机制，研究人员开发了具有胰岛-线粒体序贯靶向能力的纳米药物Mito-G。该研究首次揭示IL-1β通过UCP2/mtDNA/STING轴驱动β细胞炎症循环，Mito-G通过特异性抑制UCP2活性，有效阻断线粒体DNA(mtDNA)释放和STING通路激活，显著恢复β细胞功能与质量。该成果为T2DM治疗提供了靶向自身炎症的新范式。

　　

在糖尿病治疗领域，2型糖尿病(T2DM)患者胰岛β细胞功能进行性衰退始终是难以攻克的医学难题。传统降糖药物虽能暂时控制血糖，却无法阻止β细胞质量持续丢失的恶性循环。近年研究发现，β细胞自身炎症是这一病理过程的关键推手——高血糖环境下，β细胞不仅被动承受来自脂肪、肝脏的炎症因子攻击，更会主动分泌白细胞介素-1β(IL-1β)形成自毁性炎症循环。然而，这种"炎症风暴"的分子开关究竟藏在哪里？如何精准干预而不影响生理性免疫功能？这些谜题长期困扰着研究人员。

中南大学湘雅医院的研究团队在《Nature Communications》发表突破性成果，首次揭示线粒体解偶联蛋白2(UCP2)是调控β细胞自身炎症的核心枢纽。通过创新设计的纳米药物Mito-G，研究人员成功实现了从胰岛毛细血管到β细胞线粒体的精准递送，破解了二十年来UCP2抑制剂难以靶向作用的困境。这项研究不仅阐明了IL-1β→UCP2→mtDNA→STING→IL-1β的恶性循环机制，更开发出能同时保护β细胞功能与质量的革命性治疗策略。

研究采用多组学分析、分子对接、超微结构成像等关键技术，结合T2DM患者胰岛样本、HFD+STZ诱导小鼠和db/db自发性糖尿病模型，系统评估了Mito-G的靶向特性与治疗效果。通过胰岛RNA测序、免疫荧光共定位、线粒体膜电位(MMP)动态监测等技术，揭示了UCP2调控线粒体DNA泄漏的关键作用。

STING在T2DM患者β细胞中显著激活
对18名非糖尿病患者和39名T2DM患者的胰岛RNA测序显示，T2DM组IL-1R1和IL-1β表达分别升高2.75倍和7.02倍。免疫荧光证实患者β细胞中存在大量游离mtDNA，伴随STING及其下游效应分子P-NF-κB和IL-1β的异常激活，首次构建了"炎症反应-线粒体损伤"恶性循环的理论框架。

Mito-G的合成与胰岛靶向特性
研究团队巧妙利用胰岛毛细血管独特的轮辐状窗孔结构（直径5-6nm），将UCP2抑制剂京尼平与甘氨酸预聚合为5nm级超小纳米颗粒Mito-G。X射线光电子能谱(XPS)证实其通过希夫碱反应形成，带强负电荷(-29.8mV)，能穿透胰岛血管窗孔并借助线粒体外膜转位酶20(TOM20)的高亲和力实现线粒体靶向。在HFD+STZ小鼠中，Mito-G在胰岛的富集量是正常组的3倍，可持续释放京尼平达7天。

Mito-G在HFD+STZ小鼠模型中的治疗效果
5mg/kg Mito-G治疗1周即实现空腹血糖正常化，疗效显著优于二甲双胍。葡萄糖耐量试验(IPGTT)曲线下面积(AUC)降低29.3%，胰岛素耐量试验(ITT)改善更迅速。透射电镜(TEM)显示Mito-G修复了β细胞胰岛素分泌颗粒密度，使β/α细胞比值从模型组的1.39恢复至4.22，接近健康组(4.79)。关键转录因子Neurod1、MafA、Pdx1表达显著上调，证实其全方位修复β细胞功能。

Mito-G在db/db小鼠中的独立于胰岛素抵抗的疗效
12周治疗中，Mito-G维持了db/db小鼠血清胰岛素水平，胰岛β细胞比例增加2倍以上。虽然对肝糖输出的改善弱于二甲双胍，但通过特异性靶向胰腺，避免了全身免疫抑制副作用，肝肾指标显著优于模型组。

IL-1β通过UCP2诱导mtDNA释放
在INS-1和MIN6细胞中，IL-1β(10ng/mL)20分钟内使线粒体膜电位(MMP)下降29%，ATP产量降低。UCP2敲除可模拟Mito-G的保护效果，证实IL-1β通过激活UCP2诱导线粒体通透性转换孔(mPTP)开放，导致mtDNA泄漏。Mito-G通过抑制UCP2，减少胞浆mtDNA达70%，阻断STING通路激活。

Mito-G有效抑制IL-1β诱导的炎症循环
Western blot显示Mito-G使STING表达降低3倍，P-NF-κB和P-IRF3核转位减少。在T2DM小鼠胰岛中，Mito-G使STING mRNA恢复至正常水平，炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α显著降低，效果远超二甲双胍。分子对接证实Mito-G不直接结合STING(Kd=225.6μM)，其抗炎作用完全依赖UCP2-mtDNA轴调控。

Mito-G减少β细胞凋亡并恢复功能
Mito-G将IL-1β诱导的线粒体活性氧(mtROS)从2.61倍降至正常，清除率优于SOD模拟物。通过抑制线粒体依赖的凋亡途径，减少胞浆细胞色素C(Cyt C)释放，使Cleaved-Caspase3和Bax/Bcl2比值正常化。在分离胰岛中，Mito-G使葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)指数恢复至接近健康水平，证实其双重保护作用。

Mito-G消除内质网应激(ERS)
透射电镜显示Mito-G修复T2DM小鼠β细胞中扩张的内质网结构。胰腺组织丙二醛(MDA)水平降低50%，PERK-eIF2α-ATF4-CHOP通路关键分子表达显著下调，证实其通过减轻氧化应激改善ERS。

这项研究开创性地将纳米药物靶向策略与代谢炎症理论相结合，解决了UCP2抑制剂体内递送的历史性难题。Mito-G通过序贯靶向突破胰岛血管屏障和线粒体膜双