基于质量源于设计(QbD)的单步微流控气纺技术制备交联壳聚糖纳米纤维及其伤口修复应用

本研究通过微流控气纺技术(MBS)将壳聚糖(CS)与聚环氧乙烷(PEO)共混，并利用三聚磷酸盐(TPP)实现原位交联，开发出单步制备水稳定性纳米纤维的新方法。采用计算流体力学(CFD)模拟和实验设计(DOE)优化工艺，获得直径295±150 nm的纤维，其溶胀率达470±60%，且细胞毒性实验证实其生物相容性，为伤口敷料提供了创新解决方案。

　　

在生物医学领域，天然聚合物纳米纤维因其与细胞外基质(ECM)相似的结构特性，成为伤口修复材料的理想选择。然而传统制备技术如静电纺丝存在溶剂毒性、工艺复杂等问题，而壳聚糖(CS)虽具生物相容性却难以加工成稳定纤维。更棘手的是，常规交联方法需后处理步骤，导致废水排放和效率低下。这些瓶颈严重制约了CS基敷料的临床应用。

针对这一挑战，欧洲研究人员在《International Journal of Biological Macromolecules》发表创新成果。团队开发了集成微流控混合与气纺的连续化生产系统，通过计算流体力学(CFD)模拟CS/PEO溶液在微通道中的层流混合行为，结合质量源于设计(QbD)理念，采用2⁴全因子筛选和Box-Behnken响应面法优化工艺参数。关键突破在于将TPP交联反应前置到纺丝前完成，避免了传统两步法的缺陷。

技术方法上，研究首先通过CFD确定3.5% CS与2% PEO在0.1 mL/min流速下的最佳混合条件；继而采用DOE建立空气压力、溶液流速比等参数与纤维直径(295 nm)、分布宽度(150 nm)的数学模型；最后通过溶胀实验和HaCaT细胞毒性测试(WST-8/SRB法)验证材料性能。

材料与方法
CS(150 kDa)溶解于1%醋酸，与PEO(900 kDa)通过Y型微流控芯片混合。TPP溶液通过独立通道引入，在气纺过程中实现原位交联。CFD模拟采用k-ε湍流模型，网格独立性验证确保结果可靠性。

结果与讨论
CFD显示3.5% CS溶液与PEO产生最均匀的层流界面。DOE分析表明空气压力对纤维直径影响最大(p<0.01)，而TPP/CS流速比决定交联程度。优化后的样品溶胀率较未交联组提升3倍，48小时内纤维结构保持完整。细胞实验显示存活率>95%，证实材料安全性。

这项研究的革命性在于将传统多步工艺整合为单步连续生产，通过TPP的离子交联(ionotropic crosslinking)和PEO的增塑作用协同解决了CS加工难题。所建立的CFD-DOE联合优化策略为纳米纤维智能制造提供了新范式，其零废水排放特性更符合绿色化学原则。未来通过负载生长因子或抗生素，该技术可扩展为多功能伤口敷料平台。