Delta样配体3/CD3 IgG样T细胞衔接器Obrixtamig（BI 764532）在Delta样配体3阳性小细胞肺癌和神经内分泌癌患者中的I期剂量递增研究：突破性疗效与安全性数据

这篇综述报道了新型T细胞衔接器（TCE）Obrixtamig（BI 764532）在DLL3+小细胞肺癌（SCLC）、肺外神经内分泌癌（epNEC）和肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC-L）中的I期剂量递增结果。研究采用四种给药方案（A：每3周固定剂量；B1：每周固定剂量；B2/B3：阶梯递增剂量），显示最大耐受剂量（MTD）未达到，主要不良事件为可逆性细胞因子释放综合征（CRS，57%）。关键疗效数据显示，所有剂量组客观缓解率（ORR）达23%，中位缓解持续时间（DoR）8.5个月，其中B2/B3方案（≥90 μg/kg）在SCLC、epNEC和LCNEC-L中的ORR分别为21%、27%和70%，为这类难治性肿瘤提供了新的治疗选择。

　　

Abstract
研究首次公布了DLL3/CD3双特异性抗体Obrixtamig在DLL3⁺神经内分泌肿瘤中的I期数据。患者群体覆盖经治SCLC（49.4%）、epNEC（42.3%）和LCNEC-L（8.3%），72%接受过≥2线治疗，51%曾接受PD-1/PD-L1抑制剂。

Methods
研究设计包含四种静脉给药方案：A方案（每3周固定剂量）、B1方案（每周固定剂量）、B2方案（2次阶梯剂量后每周维持）、B3方案（3次阶梯剂量后转为每3周给药）。主要终点为MTD，次要终点包括安全性、药代动力学（PK）和RECIST v1.1评估的肿瘤反应。所有患者接受预用药（对乙酰氨基酚/抗组胺药/糖皮质激素）以降低CRS风险。

Results
安全性方面，168例患者中88%出现治疗相关不良事件（TRAE），CRS最常见（57%，≥3级占3%），中位发生时间16小时，持续2天。阶梯给药的B3方案CRS发生率（51%）低于B2方案（68%）。9%患者出现潜在免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），含2例致死性事件（后经尸检证实与肿瘤进展相关）。

疗效数据显示，164例可评估患者ORR为23%，中位DoR 8.5个月（6个月DoR率70%）。关键亚组分析表明：

• B2/B3方案（≥90 μg/kg）ORR达28%，其中SCLC为21%（95%CI 12.9-33.1）、epNEC 27%（17.4-39.6）、LCNEC-L高达70%（39.7-89.2）
• LCNEC-L患者疾病控制率（DCR）达90%，显著优于历史数据
  PK分析显示剂量比例性暴露，终末半衰期约7天。

Discussion
研究创新性在于：

1. 首次证实DLL3 TCE在LCNEC-L和epNEC中的活性，尤其LCNEC-L的70% ORR为迄今最佳结果
2. 阶梯给药（B3方案）显著降低CRS发生率，且无需强制住院监测
3. 未排除脑转移患者（33.3%基线存在脑转移），更贴近真实世界人群

与同类药物Tarlatamab相比，Obrixtamig在DLL3⁺筛选人群中显示出更广谱的抗肿瘤活性。目前该药已进入多项II期研究，包括与PD-1抑制剂Ezabenlimab联用的组合疗法（NCT05879978），有望重塑神经内分泌肿瘤的治疗格局。

Conclusion
Obrixtamig在重度经治DLL3⁺神经内分泌肿瘤中展现出可控的安全性和持久疗效，阶梯给药方案（90-1,080 μg/kg）将成为后续临床开发的重点。其对LCNEC-L的突出活性尤为值得关注，该亚型目前缺乏有效治疗手段。