肥大细胞通过白三烯-血栓素通路调控嗜酸性粒细胞性支气管炎咳嗽高敏感性的机制研究

本研究针对嗜酸性粒细胞性支气管炎(EB)患者常被误诊为哮喘的临床困境，通过建立豚鼠EB模型，揭示了肥大细胞而非嗜酸性粒细胞通过cysLT1受体-TP受体级联反应调控咳嗽高敏感性的新机制，为开发靶向肥大细胞和白三烯通路的精准止咳疗法提供了理论依据。

　　

慢性咳嗽困扰着全球约10%的成年人，其中嗜酸性粒细胞性支气管炎(EB)因其与哮喘相似的临床症状常被误诊。尽管两者都表现为气道嗜酸性粒细胞浸润和咳嗽症状，但EB患者缺乏气道高反应性这一关键区别特征。更令人困惑的是，虽然类固醇治疗对EB咳嗽症状有效，但针对嗜酸性粒细胞的抗IL-5疗法却收效甚微，暗示着嗜酸性粒细胞可能并非咳嗽高敏感性的直接"元凶"。

约翰霍普金斯大学的研究团队在《Lung》发表的研究中，通过建立卵清蛋白致敏的豚鼠EB模型，结合药理学干预和分子检测技术，揭示了咳嗽高敏感性背后的细胞和分子机制。研究人员采用气雾化卵清蛋白激发建立EB模型，通过全身体积描记术记录咳嗽反应，使用支气管肺泡灌洗和免疫组化分析炎症细胞浸润，并采用ELISA检测白三烯和血栓素水平。

在"豚鼠EB模型中咳嗽高敏感性的特征"部分，研究显示过敏原激发后24小时，豚鼠对柠檬酸的咳嗽反应显著增强，伴随显著的气道嗜酸性粒细胞浸润。值得注意的是，地塞米松预处理可同时抑制嗜酸性粒细胞浸润和咳嗽高敏感性，而白三烯D₄(LTD₄)吸入可模拟过敏原的致敏作用。

"白三烯在EB咳嗽高敏感性中的关键作用"部分证实，cysLT₁受体拮抗剂普仑司特和孟鲁司特能预防过敏原诱导的咳嗽高敏感性，但不影响嗜酸性粒细胞浸润。这一发现将咳嗽高敏感性与嗜酸性粒细胞浸润解耦，暗示其他细胞类型可能通过白三烯途径调控咳嗽反射。

研究在"肥大细胞选择性激活模拟过敏原效应"中发现，选择性肥大细胞激活剂化合物48/80能重现过敏原诱导的咳嗽高敏感性，却不引起显著的嗜酸性粒细胞浸润。这一结果首次将肥大细胞置于EB咳嗽高敏感性调控的中心位置。

"血栓素A₂作为白三烯下游效应分子"部分揭示了完整的信号通路：TP受体拮抗剂ICI 192605可阻断LTD₄和过敏原诱导的咳嗽高敏感性，且过敏原激发后支气管肺泡灌洗液中血栓素B₂(TxB₂)水平显著升高，这一升高可被普仑司特抑制。

这项研究从根本上改变了我们对EB咳嗽机制的理解，确立了肥大细胞-白三烯-血栓素轴在咳嗽高敏感性中的核心地位。临床意义上，研究不仅解释了为何抗嗜酸性粒细胞疗法对EB咳嗽效果有限，更为开发靶向肥大细胞、cysLT₁受体和TP受体的精准止咳策略提供了理论依据。特别是TP受体拮抗剂作为潜在止咳药物的发现，可能为EB患者带来更安全有效的治疗选择。该研究还提示临床应重视EB与哮喘的鉴别诊断，避免给EB患者不必要地贴上"哮喘"标签。