综述：NMDA受体在神经退行性疾病中的作用机制及新兴治疗策略

这篇综述系统阐述了NMDA受体（NMDARs）在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病中的双重角色：生理状态下介导突触可塑性，病理状态下通过钙超载（Ca2+）、线粒体功能障碍等机制驱动神经元死亡。作者创新性提出基于亚基选择性（如GluN2B拮抗剂）、空间定位（突触/突触外）和下游效应器（如DAPK1）的精准干预策略，为开发疾病修饰疗法提供新视角。

　　

2 NMDAR组成与空间分布

NMDA受体（NMDARs）是中枢神经系统中关键的离子型谷氨酸受体，由GluN1（必需亚基）与GluN2（GluN2A-D）或GluN3亚基组成异源四聚体。GluN2A/B主导前脑分布，而GluN2C/D富集于小脑。受体定位决定功能命运：突触NMDARs通过PSD-95锚定，激活CREB-BDNF通路支持神经元存活；突触外NMDARs则通过线粒体活性氧（ROS）爆发和钙依赖性酶（如calpain）激活促发凋亡。

3 NMDAR与神经元损伤：兴奋性毒性及其他

3.1 NMDAR诱导的兴奋性毒性

病理条件下，EAAT2转运体功能障碍导致突触间隙谷氨酸堆积，持续激活NMDAR引发钙内流。钙超载触发线粒体膜电位崩溃、ATP合成停滞，并激活nNOS-ONOO^?硝化应激通路。脂质过氧化产物4-HNE进一步损害EAAT2功能，形成恶性循环。

3.2 超越兴奋性毒性：NMDAR作为神经损伤放大器

氧化应激与NMDAR过度激活相互促进：钙内流激活nNOS产生过量NO，与O₂^?结合生成强氧化剂ONOO^?，损伤线粒体电子传递链并诱发DNA断裂。

4 非离子型NMDAR信号

Aβ寡聚体通过GluN2B亚基依赖但离子流非依赖的方式诱导突触抑制，该过程可被竞争性拮抗剂D-APV阻断，而通道阻滞剂MK-801无效，揭示代谢型样信号通路在AD中的作用。

5 NMDAR在神经退行性疾病中的特异性机制

5.1 肌萎缩侧索硬化症（ALS）

C9ORF72突变导致GluN1亚基表面表达增加，联合DAO突变体介导的D-丝氨酸蓄积，共同加剧运动神经元钙毒性。临床中美金刚虽延缓SOD1小鼠病程，但未能改善患者生存期。

5.2 帕金森病（PD）

黑质多巴胺能神经元因低钙结合蛋白（calbindin-D28K）表达和高GluN2B密度，对α-突触核蛋白诱导的突触外NMDAR过度激活异常敏感。金刚烷胺通过阻断NMDAR改善左旋多巴诱导的运动障碍。

5.3 亨廷顿病（HD）

突变HTT蛋白破坏PSD-95/GluN2B结合，导致突触外受体错位。GluN3A亚基上调加速纹状体突触丢失，而GluN2B拮抗剂在临床试验中显示运动症状改善。

5.4 阿尔茨海默病（AD）

Aβ-PrP^c-mGluR5复合物通过GluN2B磷酸化引发受体内化，同时下调vGluT1/2和EAAT2，双重破坏谷氨酸稳态。硝基美金刚（NitroMemantine）靶向突触外NMDARs展现治疗潜力。

6 NMDAR靶向治疗新策略

亚基选择性调控（如ifenprodil靶向GluN2B）、空间特异性干预（突触外拮抗）、以及创新递药系统（载脂蛋白E修饰纳米粒）构成三大方向。靶向DAPK1-NR2B相互作用的肽类抑制剂可选择性阻断死亡信号而不影响生理功能。

7 讨论

当前挑战包括血脑屏障穿透和物种间受体异质性。未来需整合单细胞测序等精准医学手段，开发阶段适应性联合疗法。纳米载体递送和基因编辑技术或突破现有治疗瓶颈。