基于冈田酸片段结构活性关系研究的PP2A靶向螺环衍生物设计合成与亲和力评估

本研究针对阿尔茨海默病(AD)早期诊断中tau蛋白异常磷酸化监测的难题，通过分析海洋毒素冈田酸(OA)片段与蛋白磷酸酶2A(PP2A)的相互作用机制，设计合成了一系列新型螺环衍生物。研究发现C1-C14酸性片段是PP2A抑制的关键药效团，其中化合物8d展现出0.47μM的抑制活性，为开发AD诊断用PET示踪剂提供了先导结构。

　　

在神经退行性疾病研究领域，阿尔茨海默病(AD)犹如一座难以攻克的堡垒，其诊断困境主要源于β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白病理标志物的检测局限性。现有PET示踪剂难以区分轻度认知障碍(MCI)与早期AD，而tau蛋白异常磷酸化作为AD的核心病理机制，其上游调控酶——蛋白磷酸酶2A(PP2A)的活性下降已成为早期诊断的新靶点。

中国科学院的研究人员独辟蹊径，从海洋毒素冈田酸(OA)的结构中获得灵感。通过分析PP2A天然抑制剂的"酸性片段-连接区-疏水尾"三元结构模型，发现C1-C14酸性片段能独立维持结合活性。基于此设计的螺环化合物8d，其抑制活性达到亚微摩尔级，相关成果发表在《Medicinal Chemistry Research》上。

研究采用分子对接技术分析PP2A(PDB ID: 2IE4)结合口袋，通过片段截断实验验证功能域重要性；化学合成方面建立五步法构建1,7-二氧螺[5.5]十一烷骨架；生物评价使用DiFMUP荧光底物法测定PP2A抑制活性。

【晶体结构揭示PPP抑制剂的三片段特征】
通过PP1/PP2A复合物晶体结构分析，发现线性聚酮类抑制剂通过C1-COOH与C24-OH形成分子内氢键产生拟环构象。Autodock Vina对接显示，酸性片段缺失使结合能增加1.0-3.4 kcal/mol，而连接区删除对微囊藻毒素抑制活性影响甚微。

【OA基PP2A抑制剂设计】
SAR研究表明：C2-OH和C2-CH₃是OA结合必需基团，而C7-OH去除反而增强活性。C1-C27片段保持304 nM抑制活性，但单独C15-C38片段活性丧失，证实酸性片段的核心作用。

【螺环化合物的合成与评价】
采用碘代四氢吡喃为起始原料，经烯丙基重排、羰基烯反应构建螺环骨架。活性测试显示：含游离羧基的螺环化合物8d(IC₅₀=0.47μM)活性显著优于线性三酮8c(71μM)，证明螺环骨架对维持结合构象的关键作用。

该研究创新性地提出PP2A抑制剂功能片段等效假说，证实C1-C14片段可作为简化设计模板。化合物8d的优异活性为开发首个PP2A靶向PET示踪剂奠定基础，其螺环骨架与羧基的协同作用机制为神经退行性疾病诊断工具开发提供了新思路。未来通过羧基生物电子等排体替换或不对称修饰策略，有望进一步提高脑渗透性与示踪剂标记效率。