橄榄多酚Oleuropein Aglycone通过调控α-突触核蛋白聚集发挥神经保护作用：帕金森病多模型研究

本研究针对帕金森病(PD)中α-突触核蛋白(α-syn)异常聚集的核心病理机制，通过神经母细胞瘤细胞模型和秀丽隐杆线虫(C. elegans)模型，系统探究了橄榄多酚Oleuropein Aglycone(OA)的神经保护作用。研究发现OA能显著减少α-syn早期寡聚体形成，中和预形成纤维(PFF)的毒性，并在线虫模型中改善运动缺陷、延缓多巴胺能神经元退化。分子动力学模拟揭示了OA与α-syn三聚体的相互作用机制，为天然多酚类PD治疗策略提供了新依据。

　　

在神经退行性疾病研究领域，帕金森病(PD)犹如一道难解的谜题，其核心病理特征——α-突触核蛋白(α-synuclein, α-syn)的异常聚集，不仅会形成路易小体破坏神经元功能，还能像多米诺骨牌般在脑区扩散传播。尽管科学家们已发现地中海饮食与较低的PD发病率相关，但其中关键活性成分的作用机制仍是未解之谜。来自意大利米兰大学（Università degli Studi di Milano）、西班牙巴塞罗那大学（Universitat de Barcelona）和哈恩大学（Universidad de Jaen）的跨国研究团队，将目光聚焦于初榨橄榄油中的明星成分Oleuropein Aglycone(OA)，通过多学科交叉研究揭示了这种橄榄多酚对抗α-syn毒性的分子机制，相关成果发表于《Molecular Neurobiology》。

研究人员采用三种关键技术展开攻关：1）在α-syn过表达的SK-N-SH神经母细胞瘤细胞中，运用邻近连接技术(PLA)检测早期寡聚体；2）通过秀丽隐杆线虫NL5901（肌肉表达α-syn::YFP）和UA44（多巴胺能神经元表达α-syn::GFP）两种转基因模型评估行为学和病理变化；3）采用长达6微秒的分子动力学(MD)模拟结合MMGBSA（分子力学广义玻恩表面积）能量分析，解析OA与α-syn三聚体的相互作用。

OA Administration Significantly Decreases Oligomeric a-Synuclein Pathology in Neuroblastoma Cells
在α-syn过表达的神经母细胞瘤中，25μM OA处理24小时可使PLA检测的早期寡聚体减少65.4%，Western blot显示总α-syn水平降低30%。

OA Treatment is Protective Against Formation of Bigger Aggregates Upon Exogenous Synuclein PFF Administration
在预形成纤维(PFF)处理的细胞中，OA使α-syn聚集物体积减少69%（p=0.012），并完全逆转PFF诱导的细胞毒性。

OA Treatment Significantly Inhibits a-syn Aggregation and Improves Motor Activity in a C.elegans Model of PD
在线虫模型中，1mM OA使α-syn::YFP包涵体减少34%（p=0.0023），8天龄线虫的摆动频率从15.5次/分提升至20.97次/分。

OA Extends Lifespan and Improves Survival After Heat Stress in a C. elegans Model of PD
OA处理使PD模型线虫中位寿命延长10%（p<0.0001），热应激存活率提高16%。

OA Treatment Prevents Degeneration of Dopaminergic Neurons in a C. elegans PD Model
13天龄线虫的多巴胺能神经元树突损伤评分显著降低，显示OA能延缓神经元退化。

Molecular Modelling Helps to Understand How OA Interacts with a-syn
分子动力学模拟发现OA通过结合GLU⁶¹和VAL⁷¹等关键位点（ΔG_binding=-39.15 kcal/mol），破坏α-syn三聚体稳定性。

这项研究首次在多模型体系中证实：OA通过双重机制——既阻止α-syn寡聚体形成又瓦解预存聚集体——发挥神经保护作用。特别值得注意的是，MD模拟揭示OA主要作用于NAC（非淀粉样成分）区域，这与α-syn纤维核心结构域高度重合，为设计靶向抑制剂提供了分子蓝图。从转化医学角度看，研究不仅为地中海饮食的神经保护作用提供了分子解释，更为开发基于OA的PD预防策略奠定了理论基础。未来研究需进一步明确OA在哺乳动物血脑屏障的穿透性及长期给药方案，推动这一天然化合物向临床转化。