FNDC5与ACOX1作为过氧化物酶体活性生物标志物在结肠腺癌中的双向调控作用及临床意义

本研究针对结直肠癌(CRC)代谢重编程中过氧化物酶体(PRGs)功能未充分探索的问题，通过多组学分析揭示了7个关键PRGs构成的预后模型。研究人员发现FNDC5促进肿瘤生长而ACOX1具有保护作用，首次阐明过氧化物酶体代谢通过调节肿瘤微环境(TME)影响结肠腺癌(COAD)进展，为靶向代谢干预提供了新策略。

　　

在当今全球癌症负担中，结直肠癌(CRC)高居发病率第三位，中国更是面临年龄标准化发病率达23.7/10万人的严峻挑战。尽管手术联合靶向治疗改善了局部病灶控制，约80%患者仍在术后三年内复发，而转移性病例中仅15%适合手术切除。更令人沮丧的是，免疫检查点抑制剂仅对微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)亚型有效，这暴露出当前治疗策略的局限性。究其根源，肿瘤细胞的代谢重编程——尤其是线粒体主导的糖酵解和脂质代谢改变——已被证实与CRC进展和免疫逃逸密切相关。然而，作为另一类重要代谢细胞器的过氧化物酶体，其在CRC中的作用却长期被忽视。

针对这一科学盲区，广州医科大学附属肿瘤医院放射肿瘤学研究所的研究团队在《Biological Procedures Online》发表了一项开创性研究。研究人员整合TCGA-COAD和GSE39582队列的转录组数据，结合单细胞测序和功能实验，首次系统揭示了过氧化物酶体相关基因(PRGs)在结肠腺癌(COAD)中的双向调控机制。通过LASSO回归构建的7基因预后模型(ABCD1/FNDC5/HAO2/PEX5L为风险基因，ABCD3/ACOX1/NOS2为保护基因)，成功将患者分为具有显著生存差异的亚型。特别值得注意的是，FNDC5被证实通过促进细胞增殖驱动肿瘤进展，而ACOX1则表现出抑癌作用，这一发现为代谢干预提供了精准靶点。

研究采用多组学整合分析技术路线：1)基于TCGA和GEO数据库的批量转录组分析；2)使用ESTIMATE、CIBERSORT和MCP-counter算法解析TME特征；3)通过TISCH数据库的EMTAB8107单细胞数据集验证细胞特异性表达；4)采用siRNA敲降、CCK-8和克隆形成实验进行功能验证；5)利用15例临床标本进行免疫组化验证。

Identification of Novel Colon Adenocarcinoma Subtypes Driven by Peroxisome-Related Prognostic Genes
研究团队发现高风险PRG亚型具有显著更差的生存预后，其典型特征包括：晚期肿瘤分期(III/IV期占优)、TP53突变富集(60% vs 50%)、基因组完整性通路突变增加(79% vs 66%)，以及CMS4(间质亚型)的显著富集。通过ssGSEA分析揭示，该亚型上皮间质转化(EMT)和TGF-β信号通路异常激活，而低风险组则表现为过氧化物酶体代谢和氧化磷酸化通路上调。

Mutational Landscape of the PRG Subtype
基因组分析显示高风险组具有独特的拷贝数变异模式：染色体1/4/8的频繁缺失与扩增，这与肿瘤侵袭性增强相关。值得注意的是，ACOX1所在染色体区域在低风险组呈现特异性扩增，与其保护作用相呼应。

The PRG Subtypes are Primarily Distinguished by Differences in Stromal Features
TME解析揭示高风险组的基质重塑特征：通过MCP-counter检测发现其单核细胞(p<0.001)、内皮细胞(p<0.01)和成纤维细胞(p<0.001)浸润显著增加。单细胞数据进一步显示FNDC5在肿瘤细胞和癌相关成纤维细胞(CAFs)中共表达，暗示其可能通过旁分泌机制促进肿瘤进展。

Experimental Validation of FNDC5 in the Proliferation of colon Cancer Cells
功能实验证实FNDC5的致癌作用：在SW480和HCT116细胞中，siRNA敲降使细胞活力下降40-60%(CCK-8检测)，克隆形成能力降低2.3倍(p<0.01)。Western blot显示癌组织中FNDC5蛋白水平较癌旁组织升高3.1倍(p<0.001)，与免疫组化结果一致。

这项研究具有多重突破性意义：首先，7基因PRG特征首次将过氧化物酶体代谢与COAD预后明确关联，为临床分层提供了新工具；其次，发现FNDC5-ACOX1轴的双向调控机制，填补了过氧化物酶体在CRC中功能研究的空白；更重要的是，高风险组特有的基质重塑特征提示靶向肿瘤-基质互作的治疗潜力。从转化医学角度看，FNDC5抑制剂联合ACOX1激活剂可能成为MSI阴性患者的潜在治疗方案，而PRG特征可指导免疫治疗获益人群筛选。该研究为理解CRC代谢异质性提供了新视角，相关发现已被纳入NCCN指南更新讨论议题。