FOXP1介导的抗衰老机制在瘢痕疙瘩纤维化中的超级增强子网络解析

本研究通过整合转录组学、蛋白质组学和CUT&Tag技术，首次揭示了瘢痕疙瘩中超级增强子(SEs)调控网络特征，鉴定出SERPINH1、MMP14等5个关键SEs相关基因，并发现FOXP1作为核心转录因子通过抗衰老机制驱动纤维化进程。该研究为纤维化疾病治疗提供了新靶点，发表于《Cellular》杂志。

　　

在皮肤创伤修复领域，瘢痕疙瘩（Keloid）始终是困扰临床的难题。这种超出伤口边界的异常增生性瘢痕，伴随瘙痒疼痛和功能障碍，现有治疗手段复发率高且疗效有限。传统研究多聚焦于转录组层面，而对表观遗传调控特别是超级增强子(Super-enhancers, SEs)在瘢痕形成中的作用知之甚少。

中山大学附属第一医院烧伤与创面修复科的研究团队在《Cellular》发表的最新研究中，通过多组学整合分析揭示了FOXP1介导的抗衰老机制在瘢痕疙瘩纤维化中的关键作用。研究人员收集临床样本，采用转录组测序和蛋白质组学技术建立分子图谱，结合CUT&Tag检测H3K27ac修饰，运用单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析细胞异质性，并通过功能实验验证核心调控机制。

转录组与蛋白质组联合分析揭示ECM重构特征
通过对比瘢痕与正常皮肤的基因表达谱，发现467个差异表达基因(DEGs)和351个差异表达蛋白(DEPs)，其中57个基因在转录和翻译水平同步上调。蛋白互作网络分析鉴定出POSTN、COL5A1等10个核心基因，主要富集于细胞外基质(ECM)组织和免疫应答通路。

超级增强子驱动纤维化关键基因表达
利用CUT&Tag技术绘制成纤维细胞SEs图谱，发现808个瘢痕特异性SEs。交叉分析确定5个被SEs调控且异常高表达的纤维化驱动基因：SERPINH1（胶原分子伴侣）、MMP14（基质金属蛋白酶）、COL5A1（V型胶原）、COL16A1（XVI型胶原）和SPARC（钙结合糖蛋白）。单细胞数据证实这些基因主要在成纤维细胞亚群高表达。

FOXP1构成核心转录调控网络
通过MEME-ChIP预测和核心转录调控环路(CRC)分析，发现FOXP1与FOSL2、BACH2形成自调控网络。实验证实FOXP1直接结合目标基因SEs区域，敲低FOXP1可显著抑制胶原合成和细胞迁移能力。值得注意的是，FOXP1缺失会诱导细胞衰老标志物p16/p21表达增加和SA-β-gal活性升高，揭示其通过抑制衰老维持成纤维细胞活化状态的新机制。

这项研究首次系统解析了瘢痕疙瘩的超级增强子调控网络，提出FOXP1通过"抗衰老-促纤维化"双途径驱动疾病进展的创新理论。发现的SEs相关基因不仅为瘢痕诊断提供分子标志物，针对FOXP1抗衰老功能的干预策略更为纤维化疾病治疗开辟了新方向。该成果对理解组织纤维化的表观遗传调控机制具有重要启示意义。