基于多维度ctDNA生物标志物预测RET融合阳性非小细胞肺癌患者选择性RET抑制剂治疗获益的前瞻性研究

本研究针对RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者接受普拉替尼(pralsetinib)治疗的疗效预测难题，通过前瞻性队列分析，创新性地整合等位基因频率(maxAF)、cfDNA定量标准化(MTM/mL)和甲基化(MD ratio)三种ctDNA检测指标。研究发现基线PIK3CA共突变与较差预后相关(3.0 vs 12.4个月PFS)，早期ctDNA清除预示更长PFS(NR vs 4.8个月)，并首次揭示三种ctDNA动态模式与不同进展特征的关联，为RET靶向治疗提供了实时监测新策略。

　　

在精准医疗时代，RET基因融合作为非小细胞肺癌(NSCLC)的重要驱动突变，虽然仅占1-2%的病例，却为这部分患者带来了靶向治疗的希望。普拉替尼(pralsetinib)等选择性RET抑制剂已成为标准治疗方案，但临床实践中仍面临三大挑战：如何早期识别潜在获益人群？如何无创监测治疗反应？耐药机制又该如何破解？这些问题的答案，或许就隐藏在患者的血液中——循环肿瘤DNA(ctDNA)如同肿瘤释放的"分子信使"，携带着关键的生物标志物信息。

广东省肺癌研究所（广东省人民医院）的研究团队在《Biomarker Research》发表的前瞻性研究给出了创新性解决方案。该研究纳入21例中国RET融合阳性NSCLC患者，采用三种互补的ctDNA检测技术：深度测序(20,000×)获取等位基因频率(maxAF)、cfDNA定量标准化分析(MTM/mL)、以及基于机器学习甲基化特征(MD ratio)的检测方法，在基线、第8周和进展时进行动态监测。

研究首先揭示了基线特征的关键影响。携带PIK3CA共突变（E545K和H1047L）的患者预后显著较差，中位无进展生存期(PFS)仅3.0个月，远低于无共突变组的12.4个月。这一发现为临床治疗策略提供了重要启示——PI3K通路激活可能是潜在耐药机制，提示联合靶向的治疗价值。三种ctDNA指标均显示，基线肿瘤负荷较高的患者预后更差，其中甲基化指标(MD ratio)的预测效能尤为突出(HR=0.09)。

治疗早期的ctDNA动态变化具有重要预测意义。所有患者在第8周均出现ctDNA水平下降，而达到"分子缓解"（maxAF<0.1%或完全清除）的患者PFS显著延长。特别值得注意的是，早期ctDNA清除组71.4%获得疾病控制，而未清除组无一例有效，这种差异在统计学上具有显著意义。研究还观察到ctDNA变化往往先于影像学改变，有患者甚至在ctDNA清除后数月才出现延迟的影像学反应。

研究创新性地定义了三种ctDNA动态模式：清除-反弹型（预示系统性进展）、降低-反弹型（伴随新发胸外病灶）和持续清除型（仅出现颅内/胸内新发病灶）。这些模式不仅反映了肿瘤的异质性进展特征，更重要的是，ctDNA的分子进展平均比影像学进展早2.2个月被发现，为临床干预赢得了宝贵时间窗口。耐药机制分析发现KRAS G12R等非经典突变，但未发现RET继发突变，这与既往研究一致。

这项研究的多重意义在于：首次在RET融合阳性NSCLC中系统比较了三种ctDNA指标的预测价值；证实甲基化特征可作为新型监测工具；明确了PIK3CA共突变的不良预后价值；建立了ctDNA动态模式与进展特征的对应关系。这些发现为未来开展ctDNA指导的精准治疗策略奠定了基础，也为克服靶向耐药提供了新思路。随着液体活检技术的进步，这种无创、实时的监测方法有望改写RET阳性肺癌的治疗管理范式。