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为明确阿尔茨海默病（AD）中血脑屏障（BBB）破坏程度，研究人员以 Tg2576 AD 小鼠为模型，用 [13C??] 蔗糖评估 BBB 通透性。结果显示 AD 小鼠 BBB 整体完整，仅嗅球摄取增加，局部紧密连接变化未影响通透性，挑战了广泛渗漏假设，为 AD 治疗递送提供参考。
问题 5 论文解读文章
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）作为最常见的神经退行性痴呆症，其特征性病理改变包括淀粉样蛋白 -β（amyloid-beta, Aβ）斑块沉积和 tau 蛋白缠结，而脑血管中的 Aβ 沉积（即脑淀粉样血管病，cerebral amyloid angiopathy, CAA）被认为可能破坏血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）的完整性。BBB 是脑微血管的关键结构，由紧密连接的内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞支撑，负责调控物质在血液和脑组织间的运输。然而，AD 中 BBB 破坏的程度和性质一直存在争议：部分研究提示 BBB 破裂是 AD 早期生物标志物，而另一些研究则未发现明显的 BBB 渗漏，这种争议凸显了明确 BBB 在 AD 中作用的重要性，不仅关乎对 AD 病理机制的理解，更影响着针对中枢神经系统（central nervous system, CNS）的治疗药物递送策略。
为解答这一争议，美国得克萨斯理工大学健康科学中心（Texas Tech University Health Sciences Center）的研究人员在《Fluids and Barriers of the CNS》发表研究，通过多方法评估 Tg2576 AD 小鼠模型的 BBB 完整性，挑战了 AD 中 BBB 广泛破坏的传统假设，为 AD 病理机制研究和治疗策略优化提供了重要参考。
主要关键技术方法
研究使用 8 组小鼠：16 月龄 Tg2576 AD 小鼠及其同龄野生型（WT）对照、6 月龄 Tg2576 AD 小鼠及其同龄 WT 对照，雌雄均有。关键技术包括：静脉注射 [13C??] 蔗糖后 30 分钟检测血浆和脑浓度的药代动力学分析；对海马体、皮层、小脑等脑区的区域清除率评估；紧密连接蛋白（claudin-5、occludin、ZO-1）的免疫组织化学分析；结合激光显微切割（laser microdissection, LMD）与液相色谱 - 串联质谱（LC-MS/MS）的局部通透性量化，以评估 Aβ 斑块附近的 BBB 功能。
研究结果
体内通透性：AD 小鼠与 WT 小鼠无显著差异
通过对 [13C??] 蔗糖的血浆浓度 - 时间曲线及脑浓度分析，发现年轻和年老 Tg2576 AD 小鼠与同龄 WT 小鼠在各脑区（海马体、皮层、小脑）的蔗糖浓度、血管体积及脑摄取清除率（Kin）均无显著差异，表明尽管 AD 小鼠存在 Aβ 沉积，但 BBB 整体完整性未受明显破坏，无广泛渗漏证据。
嗅球摄取率显著高于其他脑区
所有实验组中，嗅球的 Kin值约为其他脑区的 3 倍，提示嗅球可能存在独特的血管转运特性，但此差异与 AD 病理无直接关联，在 AD 和 WT 小鼠中表现一致。
Aβ 斑块分布与 CAA 特征
免疫荧光显示年老 Tg2576 AD 小鼠的皮层、海马体存在约 2% 面积的 Aβ 斑块，嗅球斑块负担较低，且存在明显的脑淀粉样血管病（CAA），而年轻 AD 小鼠和 WT 小鼠无 Aβ 沉积，小脑均未检测到斑块。
紧密连接蛋白的局部变化不影响整体功能
高分辨率成像显示年老 AD 小鼠 Aβ 斑块附近毛细血管形态异常，紧密连接蛋白表达不连续，3D 成像可见 occludin immunoreactivity 碎片化，但定量分析显示 AD 与 WT 小鼠的紧密连接蛋白平均荧光强度无显著差异，表明局部结构改变未导致整体通透性增加。
局部量化：Aβ 斑块区域无通透性升高
通过 LMD-LC-MS/MS 分析 Aβ 沉积区与面积匹配的无斑块对照区，发现 [13C??] 蔗糖浓度无显著差异，证实即使 Aβ 斑块附近存在结构异常，局部 BBB 通透性也未受明显影响。
研究结论与意义
研究结论表明，在 Tg2576 AD 小鼠模型中，尽管存在 Aβ 沉积和 CAA，BBB 整体完整性仍保持良好，[13C??] 蔗糖的跨 BBB 转运在 AD 与 WT 小鼠中无显著差异，局部紧密连接结构异常并未导致实质性的通透性增加。这一发现挑战了 AD 中 BBB 广泛破坏的传统认知，强调了结构改变与功能异常的区别。
其重要意义在于：一是为 AD 病理机制研究提供新视角，提示血管因素在 AD 中的作用可能更复杂，并非单纯通过 BBB 广泛渗漏影响疾病进展；二是对治疗药物递送具有指导价值，表明 AD 模型中 BBB 对小分子药物的调控能力未显著受损，为药物递送策略优化提供参考；三是强调多方法评估 BBB 功能的必要性，需结合药代动力学与成像技术，避免单一方法可能导致的误判，为后续 AD 研究和治疗开发奠定了更精准的理论基础。
