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为实现溶酶体贮积症（LSDs）和肾上腺脑白质营养不良（ALD）的早期诊断与干预，研究人员分析日本扩大新生儿筛查（NBS）经验。对 733,838 例新生儿筛查，确诊 101 例，其中 Fabry 病 75 例，但假阳性率高，假缺陷等位基因和意义未明变异（VUS）为主要挑战。该研究为优化筛查策略提供关键依据。
论文解读文章
在医学领域，许多罕见病因早期症状隐匿，往往在出现明显症状时已错过最佳治疗时机，给患者家庭和社会带来沉重负担。溶酶体贮积症（Lysosomal Storage Diseases, LSDs）便是其中一类，因溶酶体酶缺乏或活性降低导致底物在细胞内蓄积引发疾病；而肾上腺脑白质营养不良（Adrenoleukodystrophy, ALD）作为 X 连锁 peroxisomal disorder，由 ABCD1 基因突变所致，其儿童脑型进展迅速，早期造血干细胞移植可显著改善预后。正因如此，通过新生儿筛查（Newborn Screening, NBS）实现这类疾病的早诊早治成为医学研究的重要方向。日本在这一领域开展了长期实践，其经验对全球罕见病筛查具有重要参考价值。
该研究由日本千叶儿童医院代谢科、遗传医学中心等机构的研究人员完成，成果发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》。研究旨在明确日本扩大新生儿筛查（针对 LSDs 和 ALD）的实用性、各疾病患病率及面临的挑战，为优化筛查策略提供依据。
研究主要采用的关键技术方法包括：一是面向日本各实施 LSDs 和 / 或 ALD 新生儿筛查满 1 年的地区医师开展问卷调查，收集筛查实施主体、检测机构、目标区域、确诊医疗机构、目标疾病类型、费用、样本采集与检测方法及筛查、复查、诊断数据等；二是样本检测采用干血斑（Dried Blood Spot, DBS），检测方法包括液相色谱 - 串联质谱（LC-MS/MS）、4 - 甲基伞形酮（4-Methylumbelliferone, 4-MU）荧光法，对疑似病例进行基因测序和详细生化分析；三是样本队列来自 9 个地区及 CReARID 组织，共 733,838 例新生儿。
研究结果
- 筛查实施现状：日本扩大新生儿筛查在多地推广，NBS for LSDs 于 2006 年在熊本县首次开展试点，ALD 筛查于 2021 年在爱知县和岐阜县启动。参与研究的 9 个地区及 CReARID 组织中，CReARID 在 12 个地区开展筛查，部分地区由同一机构实施常规与扩大 NBS，样本采集既有复用常规 NBS 的 DBS，也有新采集样本。
- 筛查结果分析：共筛查 733,838 例新生儿，确诊 101 例，其中 Fabry 病（FD）75 例、黏多糖贮积症 II 型（MPS II）10 例、Pompe 病（PD）8 例、Gaucher 病（GD）5 例、MPS I 2 例、ALD 1 例。多数疾病确诊数高于预估患病率，但假阳性率高，PD、MPS II、ALD 尤为明显，FD 的阳性预测值（PPV）相对较高（31.3%），ALD 则检测到 16 例 ABCD1 基因意义未明变异（VUS）。
- 面临的挑战：假缺陷等位基因（如亚洲人群中 GAA 基因 p.G576S、IDS 基因高频率假缺陷等位基因）导致假阳性；检测方法差异影响结果，LC-MS/MS 较 4-MU 法假阳性率低、PPV 高；需管理轻症患者及女性 FD 携带者等伦理问题；ALD 的 ABCD1 基因突变基因型 - 表型关联差，预后难预测。
研究结论与意义
研究结论表明，日本扩大新生儿筛查（针对 LSDs 和 ALD）已广泛开展，通过筛查确诊了百余例患者，证实其在早诊中的价值。但存在假缺陷、检测方法、VUS 等需改进的挑战。
该研究的重要意义在于：首次全面总结日本扩大新生儿筛查实践，为其他国家和地区提供参考；明确了各疾病筛查中的患病率与假阳性情况，强调优化 cutoff 值、联合检测酶活性与蓄积底物、改进检测方法的必要性；指出需建立低假阳性、高真阳性的检测方法及阳性与假阳性病例随访体系，为提升罕见病新生儿筛查效率、推动早诊早治奠定基础，助力改善患者预后与生活质量。
