基于细胞黏附相关基因特征的急性髓系白血病分子分型及预后模型构建研究

本研究针对急性髓系白血病(AML)分子异质性导致的预后预测难题，通过分析1542个细胞黏附相关基因(CARGs)，首次建立了基于TSPAN13等8个关键基因的预后风险评分模型。研究人员采用NMF聚类识别出两种具有显著生存差异的AML分子亚型，发现Cluster 1患者存在免疫逃逸特征，并通过LASSO回归构建的模型在TCGA和GSE37642队列中验证了预测效能。该研究揭示了细胞黏附分子(CAMs)通过NF-κB等通路影响肿瘤微环境的机制，为AML精准治疗提供了新的生物标志物和潜在治疗靶点。

　　

在血液肿瘤领域，急性髓系白血病(AML)始终是临床医生面临的重大挑战。这种起源于髓系造血干细胞的恶性疾病，以其复杂的分子特征和显著的异质性著称，导致患者五年生存率长期徘徊在30%以下。更棘手的是，传统化疗对约40%的老年患者收效甚微，而靶向治疗又受限于个体间巨大的分子差异。近年来研究发现，细胞黏附分子(CAMs)在AML微环境中扮演着"双面角色"——既参与正常造血干细胞的归巢调控，又通过介导白血病细胞与基质的异常黏附形成"保护伞"，导致化疗耐药和疾病复发。然而，关于细胞黏附相关基因(CARGs)能否作为AML分子分型依据及其与免疫微环境的交互机制，科学界仍缺乏系统认知。

浙江大学医学院附属金华医院血液科的研究团队在《Discover Oncology》发表的重要研究，首次从细胞黏附分子角度揭示了AML的新型分子分型标准。研究人员整合TCGA和GEO数据库中504例AML样本的转录组数据，通过非负矩阵分解(NMF)聚类技术，成功将患者划分为具有显著生存差异的Cluster 1和Cluster 2两个亚型。研究发现Cluster 1患者表现出独特的免疫逃逸特征：吞噬体通路下调伴随"别吃我"信号CD47上调，而Cluster 2则保留较强的免疫应答能力。更引人注目的是，团队通过LASSO回归从1542个CARGs中筛选出TSPAN13、EREG等8个关键基因，构建的预后模型在独立验证队列中展现出优异的预测性能(AUC>0.7)。

研究采用多组学整合分析策略，主要技术路线包括：1)从TCGA和GSE37642-GPL96数据集获取151例AML和70例正常对照的mRNA表达谱；2)使用NMF算法进行分子分型；3)通过limma包鉴定差异表达基因；4)采用LASSO回归和多元Cox分析筛选预后标志物；5)利用CIBERSORT和ESTIMATE算法评估免疫浸润特征；6)结合CellMiner数据库预测药物敏感性。

研究结果部分，分子亚型鉴定显示：通过NMF聚类确定的Cluster 1(n=97)患者中，PLXNC1等14个CARGs显著高表达，其五年生存率明显低于Cluster 2(n=277)。

功能富集分析揭示，Cluster 1特有的257个差异基因主要富集于泛素化蛋白酶体降解等通路，而下调基因则与中性粒细胞迁移等免疫过程相关。

在预后模型构建方面，研究团队建立的8基因风险评分公式：Risk score=0.14498TSPAN13-0.10907SCPEP1+0.11398PLXNC1+0.11537MX1-0.15701GDE1+0.15424EREG-0.13889CLEC5A-0.09847CCNA1，成功将患者分为高低风险组。

值得注意的是，高风险组患者不仅TIDE评分显著升高，还表现出独特的免疫特征：CD8⁺T细胞颗粒酶B(GZMB)高表达但功能耗竭，同时伴随调节性T细胞(Treg)富集和CTLA-4/LAG-3等免疫检查点上调。

药物敏感性预测带来惊喜发现：表皮调节素(EREG)表达与EGFR抑制剂阿法替尼敏感性呈强相关(r=0.491)，而整合素α4β1拮抗剂TBC3486可能逆转细胞黏附介导的耐药(CAM-DR)。

这项研究开创性地证实了CARGs在AML分子分型中的核心价值，其建立的预后模型突破了传统细胞遗传学分类的局限。特别重要的是，研究发现Cluster 1患者中ICAM-1/NF-κB通路的异常激活，不仅解释了为何这类患者对常规化疗反应差，更提示联合靶向黏附分子和免疫检查点可能是突破治疗瓶颈的新策略。临床转化方面，EREG作为可成药靶点的鉴定，为开发新型抗体药物提供了明确方向。该研究将AML精准诊疗推向新高度——通过一次基因检测即可同时实现风险分层、免疫微环境评估和用药指导三位一体的个体化治疗方案制定。