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胃癌治疗受限，相位分离（PS）在其发病中的预后及免疫微环境影响不明。研究整合多数据集构建 21 基因 PS 风险模型，分层患者预后与免疫治疗反应，筛选出 13 种高亲和力天然化合物，为个性化治疗提供新框架。
胃癌是全球高发恶性肿瘤，2020 年中国占全球病例的 44.0% 和死亡的 48.6%。多数患者确诊时已至晚期，现有化疗、靶向治疗易耐药，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）疗效也受免疫抑制微环境限制。相位分离（phase separation, PS）作为生物物理机制，其异常与肿瘤发生发展相关，但在胃癌中的预后意义和对肿瘤免疫微环境的影响尚未明确，这一研究空白亟待填补。
中国甘肃省人民医院的 NHC 消化道肿瘤诊疗重点实验室及临床研究转化医学研究所等机构的研究人员开展了相关研究，成果发表于《Discover Oncology》。该研究构建了 PS 相关风险模型，可预测胃癌患者临床结局和免疫治疗反应，并筛选出潜在靶向天然化合物，为胃癌个性化治疗提供新方向。
研究主要采用的关键技术方法包括：整合 TCGA-STAD 和 GSE62254 转录组数据与 4 个 PS 相关数据库（DrLLPS、PhaSepDB、PhaSePro、LLPSDB）筛选基因；通过 LASSO Cox 回归构建并在两个队列中验证 21 基因风险模型；用 TIDE 算法评估免疫治疗反应；借助 Connectivity Map 和 HERB 数据库筛选化合物，结合分子对接验证亲和力。
3.1 胃癌中 PS 相关基因特征的识别与构建
研究整合 4 个 PS 数据库基因、TCGA-STAD 差异表达基因（DEGs）及预后相关基因，通过交集分析获得 78 个候选基因，为后续风险模型构建奠定基础。
3.2 胃癌 PS 相关风险模型的构建
利用 LASSO Cox 回归从 78 个候选基因中筛选出 21 个基因构建风险模型，包括 ANXA5、CDC37 等。其中 6 个为保护性因素，15 个为风险因素，通过基因表达水平与系数计算风险评分，将患者分为高、低风险组。
3.3 PS 相关风险模型的预后性能验证
在 TCGA-STAD 队列（n=407）和 GSE62254 验证队列（n=300）中，高风险组患者总生存期（OS）显著短于低风险组，ROC 分析显示模型对 1、3、5 年 OS 有良好预测效能，单、多因素 Cox 回归证实其为独立预后因素。
3.4 PS 相关风险分层的通路富集与免疫微环境特征
GSVA 分析显示高风险组激活 EMT、KRAS 信号等促肿瘤通路，KEGG 和 GO 分析涉及嘧啶代谢、DNA 修复等通路；免疫相关分析发现高风险组 CD8?T 细胞耗竭更明显，T 细胞发育 / 激活通路异常。
3.5 PS 相关风险分层的免疫景观与 ICI 治疗反应
ssGSEA 显示高风险组免疫抑制细胞（如 MDSCs、Tregs）浸润增加，免疫抑制检查点分子高表达；TIDE 评分显示高风险组免疫治疗反应降低，MSI-H 亚型风险评分更低，提示其免疫治疗敏感性更高。
3.6 PS 相关风险模型基因的遗传变异景观
TCGA-STAD 队列中 21 个基因的突变频率分析显示 GNAS 突变率最高（4%）；低风险组肿瘤突变负荷（TMB）更高，且 TMB 与风险评分负相关，高 TMB + 低风险组 OS 最长。
3.7 靶向 PS 相关风险模型关键蛋白的小分子化合物筛选
通过 CMap 和 HERB 数据库筛选出 18 种潜在天然化合物，其中 13 种与特征基因结合亲和力高（对接评分 > 6.0），如芹菜素（apigenin）靶向 CDC37，姜黄素（curcumin）靶向 AKR1B1 等，分子对接验证了其高亲和力。
该研究成功构建首个胃癌 PS 相关 21 基因风险模型，可有效分层患者预后、免疫微环境及免疫治疗反应。高风险患者预后差、免疫抑制微环境明显、免疫治疗反应低，而筛选出的 13 种高亲和力天然化合物为其提供潜在治疗选择。研究不仅深化了 PS 在胃癌发病机制中的理解，更为胃癌个性化预后评估和治疗策略优化提供了全新的理论依据与实践框架，推动胃癌精准 Oncology 研究与应用发展。<|FCResponseEnd|>
