慢性阻塞性肺疾病治疗新策略：Ensifentrine联合长效毒蕈碱拮抗剂的三功能双重支气管扩张作用机制与临床价值

本刊推荐：研究人员针对COPD患者现有疗法（如LAMA/LABA）抗炎效果不足、ICS依赖等问题，创新性提出"三功能双重支气管扩张"概念——通过PDE3/4抑制剂ensifentrine（兼具支气管扩张和抗炎作用）与LAMA联用，实现协同增效。ENHANCE-1/2试验证实该方案显著改善FEV1、降低急性加重率48-56%，为减少ICS使用提供新选择。

　　

慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为全球第三大死因，其治疗长期面临两大困境：传统支气管扩张剂（如LAMA/LABA组合）抗炎效果有限，而吸入性糖皮质激素（ICS）又存在肺炎风险增加、对低嗜酸粒细胞患者疗效不佳等问题。更棘手的是，约20%患者即使接受三联疗法仍持续出现急性加重，迫切需要兼具支气管扩张和抗炎作用的新型治疗方案。

意大利罗马第二大学（University of Rome Tor Vergata）呼吸医学团队领衔的国际研究小组在《Drugs》发表突破性研究，提出"三功能双重支气管扩张"创新理念。该研究基于新型双靶点药物ensifentrine（FDA已批准的PDE3/4抑制剂）与LAMA的协同机制，通过分析ENHANCE-1/2等临床试验数据（共纳入1553例中重度COPD患者），证实该组合可同时靶向三种病理环节：通过PDE3抑制扩张支气管、PDE4抑制减轻炎症，以及LAMA阻断胆碱能通路。

研究主要采用临床试验数据分析（24周随机对照试验）、离体人气道平滑肌功能实验、炎症标志物检测（IL-6/IL-8/CRP）和亚组分析（按血嗜酸粒细胞分层）等方法。

【Ensifentrine在关键试验中的疗效与安全性】
ENHANCE系列试验显示，ensifentrine单药即能使FEV₁ AUC_0-12h提升92mL（LAMA背景组），且急性加重风险降低50%。特别值得注意的是，其肺炎发生率（1.0%）显著低于ICS组（2.7%），印证了"去激素化"治疗的安全性优势。

【与现有疗法的协同效应】
离体实验揭示ensifentrine与格隆溴铵存在显著协同作用（非简单相加），而与沙丁胺醇仅具相加效应。机制上，PDE抑制通过维持cAMP水平，而LAMA通过阻断钙信号，形成互补通路。临床数据证实，LAMA联用组FEV₁改善幅度比LABA±ICS组高24%（92mL vs 74mL）。

【三功能疗法的理论创新】
研究首次定义"三功能双重支气管扩张"：1）PDE3介导支气管扩张；2）LAMA介导扩张；3）PDE4/LAMA双通路抗炎。这种多靶点干预尤其适合嗜酸粒细胞<300个/μL的皮质醇抵抗患者，其急性加重风险降低达56%。

【临床转化价值与局限】
该研究为COPD精准治疗提供新范式：对于频繁急性加重但ICS反应不佳的患者，ensifentrine+LAMA组合可替代含ICS方案。但当前neb