DLL3与SEZ6在神经内分泌肿瘤谱系中的表达特征及其靶向治疗潜力

本研究针对神经内分泌肿瘤(NENs)诊断和治疗靶点匮乏的现状，系统评估了Delta-like蛋白3(DLL3)和癫痫相关蛋白6(SEZ6)在160例NENs中的表达模式。通过免疫组化半定量分析发现，DLL3在肺神经内分泌癌(NECs)、甲状腺髓样癌和Merkel细胞癌中高表达，而SEZ6在十二指肠、胰腺和垂体神经内分泌肿瘤(NETs)中显著阳性。该研究为NENs的分子分型和抗体-药物偶联物(ADCs)靶向治疗提供了重要依据。

　　

在肿瘤精准医疗时代，神经内分泌肿瘤(NENs)因其高度异质性和治疗抵抗性始终是临床难题。这类起源于弥漫神经内分泌系统的肿瘤，从惰性的神经内分泌瘤(NETs)到高度恶性的神经内分泌癌(NECs)，临床表现千差万别。更棘手的是，目前除生长抑素类似物和mTOR抑制剂外，针对NENs的有效靶向药物屈指可数。近年来，Delta-like蛋白3(DLL3)作为Notch信号通路的关键配体，在肺小细胞癌中的突破性发现为NENs治疗带来了曙光；而癫痫相关蛋白6(SEZ6)作为新型膜蛋白靶点，也在部分神经内分泌肿瘤中初露锋芒。这两种生物标志物能否成为NENs广谱治疗的"万能钥匙"？这正是University Hospitals Cleveland Medical Center的研究团队试图解答的核心问题。

研究人员采用免疫组化技术，对213例福尔马林固定石蜡包埋组织样本（包括160例NENs和53例非NENs）进行检测。使用Ventana Benchmark Ultra全自动染色仪，采用半定量H-score评分系统（范围0-300），评估DLL3（SP347抗体）和SEZ6（EPR28518-55克隆）的表达情况。样本涵盖垂体、胸腺、甲状腺、肺、胃肠胰等多个解剖部位的神经内分泌肿瘤，并按照第5版WHO分类标准进行病理分级。

研究结果呈现出丰富的发现：

Pituitary Neuroendocrine Tumors
在18例垂体神经内分泌肿瘤中，44%表达DLL3（平均H-score 50），61%表达SEZ6（平均H-score 65）。值得注意的是，一例复发性稀疏颗粒型静默性促肾上腺皮质激素瘤同时呈现DLL3强阳性（H-score 180）和ATRX缺失，而未成熟PIT1谱系肿瘤虽DLL3阴性却显示SEZ6弥漫表达（H-score 200）。

Thymic Tumors
2例胸腺神经内分泌肿瘤均呈现DLL3弱阳性（H-score 20）和SEZ6中度表达（平均H-score 70），为这类罕见肿瘤的靶向治疗提供了新思路。

Medullary Thyroid Carcinomas
甲状腺髓样癌表现出惊人的一致性，91%的病例同时高表达DLL3（平均H-score 199）和SEZ6（平均H-score 224）。尤其引人注目的是，所有高级别肿瘤的H-score均超过200，但唯一例微髓样癌呈双阴性，提示表达水平可能与肿瘤侵袭性相关。

Lung Neuroendocrine Neoplasms
肺神经内分泌肿瘤呈现明显分化程度依赖性：3例高级别NECs全部强表达DLL3（平均H-score 180），而11例NETs中82%阳性（平均H-score 191）；SEZ6则在NECs中表达有限（仅1/3阳性），与既往小细胞肺癌研究相符。

Gastrointestinal Neuroendocrine Neoplasms
胃肠胰NENs展现出显著的组织特异性：十二指肠NETs中80%高表达SEZ6（平均H-score 206），而DLL3完全阴性；相反，2例胰腺NECs均强表达DLL3（平均H-score 197）。特别值得关注的是，转移性G3胃NET呈现双标记物共表达（H-score均为200），为晚期患者提供了潜在治疗靶点。

Merkel Cell Carcinomas
13例Merkel细胞癌全部表达DLL3（平均H-score 178），其中77%同时表达SEZ6（平均H-score 128），这种近乎"完美"的靶点覆盖使该肿瘤成为抗体偶联药物治疗的理想候选。

在讨论部分，研究者强调了三项关键发现：首先，DLL3和SEZ6的表达具有明显的谱系特异性，DLL3偏好高级别NECs（如肺NECs和Merkel细胞癌），而SEZ6在分化较好的NETs（如十二指肠和胰腺NETs）中更常见；其次，两种标志物在非神经内分泌肿瘤中几乎不表达（仅3/53例微弱阳性），具有高度特异性；最重要的是，约25%的NENs同时表达两种靶点，为联合靶向策略创造了条件。这些发现不仅为NENs的分子分型提供了新框架，更重要的是为目前治疗选择有限的晚期患者（如甲状腺髓样癌、胸腺NETs等）开辟了精准治疗新途径。正如研究者指出，基于DLL3的T细胞衔接双特异性抗体（如tarlatamab）和靶向SEZ6的抗体偶联药物（如ABBV-011）的临床试验，可能很快会从肺NENs扩展至更广泛的神经内分泌肿瘤谱系。