GPR91激活与SDH抑制：揭示慢性糖尿病伤口愈合中M2巨噬细胞调控表皮干细胞修复的新机制

本研究针对糖尿病足溃疡(DFU)愈合障碍的核心问题，揭示了琥珀酸代谢关键受体GPR91和琥珀酸脱氢酶(SDH)在调控M2巨噬细胞功能中的双重作用。通过临床样本分析、细胞共培养和动物实验，发现GPR91激活通过pAkt/pGSK3β/β-catenin通路促进肝细胞生长因子(HGF)分泌，而SDH抑制剂DMM通过PI3K-Akt/pERK1/2通路减少活性氧(ROS)，共同改善高糖环境下M2巨噬细胞-表皮干细胞(EpSCs)互作，为DFU治疗提供新靶点。

　　

糖尿病足溃疡(DFU)是全球糖尿病患者面临的严重并发症，其慢性难愈性伤口常导致截肢甚至死亡。传统治疗手段对DFU疗效有限，核心障碍在于高糖微环境破坏巨噬细胞极化平衡和表皮再生能力。中山大学附属第一医院烧伤与创面修复外科团队在《Stem Cell Research》发表的研究，首次系统阐明了琥珀酸代谢关键分子GPR91和SDH在DFU愈合中的调控网络。

研究采用多维度技术路线：① 临床样本分析比较DFU与非糖尿病伤口中GPR91/SDHA表达差异；② 建立高糖(HG)处理的M2巨噬细胞(HG-M2)与表皮干细胞共培养体系；③ 通过siRNA敲降和质粒过表达双向调控GPR91；④ 应用SDH抑制剂DMM干预琥珀酸代谢；⑤ db/db小鼠全层皮肤缺损模型验证治疗效果。

从炎症到愈合：高糖环境破坏M2-EpSCs互作
研究发现高葡萄糖浓度显著增加琥珀酸积累，抑制M2巨噬细胞标志物CD206和Arg-1表达。HG-M2条件培养基损害表皮干细胞迁移能力，并降低干细胞标记物Krt15表达，而正常葡萄糖(NG)环境则保持EpSCs干性。临床样本显示DFU组织中Krt15⁺细胞显著减少，证实高糖微环境破坏表皮再生基础。

GPR91低表达是HG-M2功能障碍的关键因素
琥珀酸水平在DFU患者伤口组织和外周血中异常升高，伴随GPR91表达下降。体外实验证实HG-M2中GPR91蛋白和mRNA水平显著降低。引人注目的是，外源琥珀酸处理会进一步抑制GPR91表达，形成恶性循环。

GPR91激活重塑HG-M2功能的三重机制
过表达GPR91(OE-GPR91)显著提升HG-M2中pAkt(Ser⁴⁷³)/pGSK3β(Ser⁹)磷酸化水平，促进β-catenin核转位。分子机制上，GPR91通过该通路增强抗炎因子IL-10分泌，同时诱导HGF表达量提升4倍。功能实验显示OE-GPR91条件培养基能恢复EpSCs干性标记物Krt5/Krt15表达，并通过上调N-cadherin促进上皮-间质转化(EMT)过程。

DMM通过双途径优化巨噬细胞功能
SDH抑制剂DMM展现独特双效作用：在NG-M2中通过抑制SDHA激活PI3K/Akt/pERK1/2通路；在HG-M2中则通过上调GPR91表达和降低ROS水平改善细胞功能。动物实验证实DMM治疗使db/db小鼠伤口愈合速度提升2倍，胶原沉积增加50%。

转化医学价值与展望
该研究建立GPR91-SDH调控轴在DFU中的完整理论框架：GPR91激活促进β-catenin依赖的HGF分泌，而SDH抑制通过代谢重编程减轻氧化损伤。两种干预策略在动物模型均显著改善表皮再生质量，其中OE-GPR91组新生表皮厚度增加3倍，DMM组真皮胶原容积提升66%。这些发现为开发靶向琥珀酸代谢的DFU治疗方案提供直接依据，特别是GPR91激动剂与SDH抑制剂的联合应用策略具有重要转化潜力。研究创新性在于首次揭示代谢物-受体互作如何通过时空特异性调控巨噬细胞极化状态来影响组织再生，为代谢免疫学在创面修复领域的应用开辟新方向。