5-HT能DRN-VLO神经通路通过双重机制缓解神经病理性疼痛诱发的抑郁样行为

本研究针对神经病理性疼痛与抑郁共病的临床难题，揭示了背侧中缝核(DRN)至腹外侧眶皮质(VLO)的5-羟色胺(5-HT)能神经通路通过激活VLO区5-HT2A受体(直接兴奋)和5-HT1A受体(通过GABA能中间神经元去抑制)的双重机制，显著改善小鼠抑郁样行为。该发现为开发靶向特定神经环路的新型抗抑郁策略提供了理论依据。

　　

慢性疼痛与抑郁症常如影随形，形成恶性循环。临床上约半数神经病理性疼痛患者伴随抑郁症状，但现有抗抑郁药物起效慢且对30%患者无效。这背后隐藏着怎样的神经机制？新乡医学院的研究团队通过一系列精巧实验，在《The Journal of Headache and Pain》发表的研究给出了突破性答案——一条名为DRN-VLO的神经高速公路，携带着5-HT神经递质，通过独特的"双车道"机制缓解疼痛诱发的抑郁。

研究人员采用化学遗传学操控、免疫荧光标记、行为学测试等技术，通过三叉神经慢性压迫性损伤(CION)建立小鼠疼痛-抑郁共病模型。关键发现包括：DRN的5-HT能神经元直接投射至VLO；激活该通路可显著改善抑郁样行为；VLO区5-HT_2A受体介导兴奋性神经元激活，而5-HT_1A受体通过抑制GABA能中间神经元产生去抑制效应。

背景
神经病理性疼痛患者常出现中缝核神经元活动降低，这与抑郁症病理特征高度重合。前额叶皮层作为情绪调控中枢，其腹外侧眶皮质(VLO)区域接受密集的5-HT能神经投射，但具体机制仍是未解之谜。

DRN-VLO通路的结构与功能验证
通过逆行示踪技术首次证实VLO接受DRN的直接单突触投射。化学遗传学激活DRN^5-HT-VLO神经元或VLO接受DRN投射的神经元，均能显著缩短强迫游泳(FST)和悬尾测试(TST)中的不动时间，且不影响运动功能。反之，持续抑制该通路可诱发健康小鼠出现抑郁样行为。

5-HT受体介导的双重机制
药理学实验揭示：VLO区5-HT_2A受体激动剂DOI产生抗抑郁效应，而拮抗剂MDL100907逆转化学遗传学的治疗效果。有趣的是，5-HT_1A受体激动剂8-OH-DPAT同样有效，但需通过抑制GABA能中间神经元实现"曲线救国"——GABA_A受体激动剂蝇蕈醇可阻断该效应。

研究意义
这项研究首次阐明DRN-VLO通路通过5-HT_2A直接兴奋和5-HT_1A去抑制的双轨机制调控抑郁样行为。不仅为疼痛-抑郁共病提供神经环路解释，更启示未来可开发同时靶向两种受体的精准干预策略。特别值得注意的是，该发现修正了传统观点——5-HT_1A受体激活通常被认为抑制神经元活动，但在VLO区却通过独特的"刹车释放"机制最终增强神经输出。

这项由中国团队完成的研究，为破解疼痛与抑郁相互强化的恶性循环提供了关键靶点。未来或可基于此开发既能缓解疼痛又能改善情绪的新型神经调控疗法，让数百万饱受双重折磨的患者看到曙光。