单细胞多组学解析t(8;21)急性髓系白血病的转录与表观调控特征及其临床预后价值

本研究针对t(8;21)急性髓系白血病(AML)的异质性和表观调控机制，通过整合单细胞转录组(scRNA-seq)、染色质可及性(scATAC-seq)及T细胞受体测序(scTCR-seq)，首次揭示了TCF12驱动的染色质抑制状态、EOMES调控的细胞毒性T细胞亚群扩增与耐药性关联，并构建了基于CMP样细胞特征的9基因预后模型，为AML分层治疗提供新靶点。

　　

急性髓系白血病(AML)中t(8;21)染色体易位形成的AML1-ETO融合蛋白是重要的致癌驱动因子，但约30-50%患者仍面临复发和耐药难题。这种治疗抵抗性与白血病细胞的异质性、表观遗传失调及肿瘤微环境动态变化密切相关。然而，传统研究多局限于群体水平分析，难以解析单个细胞的分子特征及其调控网络。

中山大学肿瘤防治中心（Sun Yat-sen University Cancer Center）联合上海交通大学医学院附属瑞金医院的研究团队在《Journal of Translational Medicine》发表突破性成果。研究人员通过对初诊t(8;21)AML患者骨髓样本进行配对单细胞多组学分析（3例患者+2例健康对照），结合机器学习建模和三个独立队列验证（German AMLCG1999、GSE106291、TCGA LAML），系统绘制了该疾病的分子图谱。

关键技术包括：1) 10x Genomics平台同步开展scRNA-seq和scATAC-seq；2) 基于Harmony算法的批次效应校正；3) 染色质可及性峰与转录因子结合位点的联合分析（使用ArchR和chromVAR）；4) LASSO回归构建预后模型。

主要发现如下：

1. 白血病细胞的表观调控特征
通过整合scRNA-seq和scATAC-seq数据，发现AETFC复合物核心成员TCF12(HEB)在原始细胞亚群中活性最强，其与AML1-ETO协同作用于EP300、HDAC7等靶基因启动子区，导致全局染色质抑制状态。首次报道的ASCL1异常开放可能通过神经内分泌相关通路参与白血病的发生。

2. T细胞亚群的克隆演化
scTCR-seq揭示了两类功能迥异的T细胞：Tcells_1（CCR7⁺LTB⁺）和Tcells_2（GNLY⁺NKG7⁺GZMB⁺）。后者呈现EOMES转录因子主导的表观特征，伴随PD-1/TIM-3检查点分子上调，且克隆扩增程度更高，与既往报道的耐药阶段T细胞扩张现象吻合。

3. 新型CMP样白血病细胞群
发现高表达TPSAB1、HPGD和FCER1A的髓系祖细胞样群体，其染色质开放区域富集GATA家族（GATA2/1/3）结合位点。基于此特征构建的9基因标志物（含TIMP3和PVALB）在训练队列（n=260）和验证队列中均显著预测不良预后（HR=2.34, P<0.001）。

这项研究的意义在于：① 首次在单细胞层面阐明t(8;21)AML的表观遗传调控网络；② 提出TCF12和EOMES可作为表观治疗新靶点；③ 开发的CMP样细胞评分体系为临床风险分层提供工具。局限性包括样本量较小和缺乏纵向治疗数据，未来需通过类器官模型验证靶向干预策略。