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为解决 hrHPV 检测特异性不足致过度转诊与诊疗问题，研究评估 GynTect? DNA 甲基化 panel 及 ZNF671m 对 CIN3 + 的诊断价值。结果显示 ZNF671m AUC 达 0.811，灵敏度与 GynTect? 相当（0.84），特异性更高（90%），为 hrHPV 阳性女性提供高效分诊替代方案。
宫颈癌（Cervical Cancer, CC）作为全球女性常见的恶性肿瘤之一，尽管可通过筛查预防，但其仍是发展中国家女性癌症死亡的主要原因之一。2020 年，中国宫颈癌新发病例达 10.9 万，死亡 5.9 万，分别占全球的 18.2% 和 17.3%。筛查和治疗癌前病变（如宫颈上皮内瘤变，Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN）是降低宫颈癌发病率和死亡率的关键，其中识别 CIN3 及更高病变（CIN3+）是筛查的核心目标，因 CIN3 进展为宫颈癌的风险显著更高。
高危人乳头瘤病毒（high-risk Human Papillomavirus, hrHPV）持续感染是宫颈癌及癌前病变的主要病因，hrHPV 检测因高灵敏度被广泛用于初筛。但 hrHPV 检测特异性有限，多数感染为暂时性，易导致不必要的阴道镜检查和过度治疗，尤其在年轻女性中。现有分诊方法如薄层液基细胞学检测（ThinPrep Cytologic Test, TCT）存在主观性，HPV16/18 分型灵敏度不足，因此亟需更精准的分诊策略。
DNA 甲基化异常（如抑癌基因启动子高甲基化）在宫颈癌发生中起关键作用，且甲基化水平随病变升级而升高。GynTect? 作为包含 6 个标记（ASTN1、DLX1、ITGA4、RXFP3、SOX17、ZNF671）的 DNA 甲基化 panel，已被证实可有效检测癌前病变。其中，ZNF671 甲基化标记（ZNF671m）此前研究显示出优异诊断效能。为此，陆军军医大学大坪医院妇产科的研究人员开展研究，评估 GynTect? 及 ZNF671m 在 hrHPV 阳性女性中检测 CIN3 + 的效能，成果发表于《BMC Cancer》。
该研究的主要技术方法包括：回顾性纳入 2022 年 1 月至 2023 年 4 月门诊 151 例女性，排除 5 例甲基化检测无效样本后，146 例纳入分析，含 102 例 hrHPV 阳性者。收集残留宫颈细胞学样本，采用 GynTect? 实时甲基化特异性 PCR（qMSP）检测 6 个标记甲基化状态，以 ΔCt 值判定阳性。通过阴道镜检查及组织病理（HE 染色结合 p16 免疫组化）确诊病变等级。采用 ROC 曲线分析 AUC、灵敏度、特异性等指标，比较各分诊策略的阴道镜转诊率及每检出 1 例 CIN3 + 所需转诊数（NNR）。
患者临床病理特征
146 例患者平均年龄 43.4 岁，病理诊断包括正常宫颈 38 例（26.0%）、CIN1 31 例（21.2%）、CIN2 16 例（11.0%）、CIN3 48 例（32.9%）、宫颈癌 13 例（8.9%）。102 例（69.9%）hrHPV 阳性，其中 56 例为 CIN3+。所有患者均接受 hrHPV 检测、TCT 及甲基化检测，必要时行阴道镜活检。
分诊标记阳性率与病变严重程度相关
所有分诊标记（hrHPV、TCT、HPV16/18、GynTect?、ZNF671m）的阳性率随 CIN 病变严重程度升高而显著增加（趋势 χ2 检验，P<0.01）。ZNF671m 在正常宫颈中阳性率为 0，CIN1 中为 6.5%，CIN2 中为 31.3%，CIN3 中为 62.5%，宫颈癌中达 100%，与 GynTect? 在 CIN2 + 中的阳性率一致。
ZNF671m 诊断效能优异且与 GynTect? 相当
ROC 曲线分析显示，ZNF671m 检测 CIN3 + 的 AUC 为 0.811（95% CI：0.734–0.888），高于 hrHPV（0.688）、TCT（0.731）和 HPV16/18（0.666），与 GynTect?（0.800）相当（P>0.05）。在 102 例 hrHPV 阳性女性中，ZNF671m 与 GynTect? 灵敏度相同（0.84，95% CI：0.69–1.01），但特异性更高（90% vs 86%）。
ZNF671m 降低不必要转诊，提升分诊效率
TCT（ASC-US+）灵敏度最高但转诊率达 72.6%，每检出 1 例 CIN3 + 需 1.51 次转诊。HPV16/18 转诊率 45.1% 但漏诊超 1/3 CIN3+。GynTect? 和 ZNF671m 转诊率分别为 47.1% 和 46.1%，NNR 更低（1.17 和 1.15），即每检出 1 例 CIN3 + 所需转诊更少。联合 HPV16/18 与 ZNF671m 可维持高灵敏度，特异性提升至 93%，转诊率降至 64.7%。
ZNF671m 显著区分 CIN3 + 风险
hrHPV 阳性女性基线 CIN3 + 风险为 54.9%。ZNF671m 阳性者 post-test 风险达 87.2%（95% CI：73.2–94.7%），阴性者降至 27.3%，风险差异达 60.0%（95% CI：42.8–77.1%），与 GynTect?（57.6%）相当，显著高于 TCT 和 HPV16/18。
研究结论与讨论强调，GynTect? panel 中的 ZNF671m 在 hrHPV 阳性女性分诊中表现优异，其诊断 CIN3 + 的效能与全 panel 相当，但特异性更高，转诊率更低，能有效减少不必要的阴道镜检查和过度治疗。ZNF671m 的高成本效益使其有望成为传统细胞学分诊的可行替代方案，尤其在资源有限地区具有应用潜力。
尽管研究存在样本量小、单中心设计及高比例 CIN3 + 病例可能限制结果外推性，但为宫颈癌筛查分诊提供了重要证据。未来需在更大规模、多中心前瞻性队列中验证 ZNF671m 的长期预测价值，推动其在临床实践中的应用，助力优化宫颈癌筛查策略，实现精准防控。
