编辑推荐：
胶质母细胞瘤（GBM）是成年人中常见且侵袭性强的原发性脑瘤，因高度异质性导致治疗困难。本文聚焦 GBM 流行病学、分子机制，揭示 PI3K/AKT/mTOR 等多条信号通路异常，为治疗提供潜在靶点，对改善患者预后意义重大。
胶质母细胞瘤（GBM）：亟待攻克的医学难题
胶质母细胞瘤（Glioblastoma multiforme，GBM）堪称脑瘤中的 “恶魔”，是成年人中最为常见且极具侵袭性的原发性脑瘤。GBM 具有高度的异质性，每个患者的肿瘤细胞都可能存在差异，这使得现有的治疗方法很难做到 “精准打击”，治疗效果大打折扣。在这样的困境下，深入探索 GBM 的发病机制，寻找更有效的治疗靶点和策略，成为了医学领域亟待攻克的难题。为了揭开 GBM 的神秘面纱，找到战胜它的方法，研究人员开展了一系列研究。此次研究聚焦于 GBM 的流行病学、分子机制，以及针对关键信号通路的治疗前景。
GBM 的流行病学特征
GBM 约占所有脑瘤的 15%，主要 “盯上” 45-70 岁的成年人。目前，已知的风险因素仅有高剂量电离辐射，而患有哮喘等过敏性疾病的人，患 GBM 的风险相对较低。在治疗方面，放疗联合替莫唑胺（TMZ）的疗法能显著延长患者的生存期，不过 5 年总生存率依旧较低。此外，世界卫生组织（WHO）2021 年的分类标准更强调分子遗传学在 GBM 诊断中的重要性，通过分子标记物可以更准确地诊断 GBM，为个性化治疗提供依据。
GBM 中的信号通路
研究发现，GBM 中多个关键信号通路发生改变或活性增强，这些通路相互交织，共同影响着肿瘤的发生发展。
- EGFR 信号通路：EGFR 的异常激活在 GBM 中很常见，它能促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭。但由于肿瘤细胞存在异质性，针对 EGFR 的靶向治疗效果却不尽人意，治疗敏感性不同。
- 雷戈拉非尼的作用：雷戈拉非尼（regorafenib）作为一种多激酶抑制剂，在治疗复发 GBM 方面展现出了一定的潜力，它能抑制多种受体酪氨酸激酶，还能调节免疫反应，但它对不同患者的疗效存在差异，其作用机制也有待进一步明确。
- FGFR3-TACC3 融合蛋白：FGFR3-TACC3 融合蛋白在部分 GBM 中被发现，针对这一靶点的 FGFR 抑制剂在临床试验中显示出了一定的疗效，为特定 GBM 患者带来了新的希望。
靶向信号通路的治疗研究
针对不同的信号通路，研究人员进行了深入探索。
- NF-κB 通路：NF-κB 通路的持续激活是 GBM 的一个特征，抑制该通路或相关的 MYC，有可能抑制 GBM 干细胞（GSCs）的增殖和侵袭。
- Wnt 通路：Wnt 通路在 GBM 干细胞的维持和肿瘤的侵袭中起着重要作用，其中 Wnt5a 的作用较为复杂，它既可能促进肿瘤细胞的侵袭，又在肿瘤血管生成中发挥作用。
- TERT 启动子突变：TERT 启动子突变在 GBM 中较为常见，它与肿瘤的发生和预后密切相关，不同的分子亚型在端粒维持机制上存在差异。
- PI3K/AKT/mTOR 通路：PI3K/AKT/mTOR 通路的失调在 GBM 中很常见，针对该通路的不同靶点开发的抑制剂，在实验中显示出了抑制 GBM 细胞生长的效果，但部分抑制剂在临床试验中的疗效受到了其他因素的限制。
- TGF-β 信号通路：TGF-β 信号通路在 GBM 的发展中也起到了重要作用，它能促进肿瘤细胞的侵袭、免疫逃逸和治疗抵抗，针对该通路的研究为 GBM 的治疗提供了新的方向。
GBM 的代谢特征
GBM 细胞的代谢发生了显著重编程，表现为糖酵解、戊糖磷酸途径等代谢通路的增强。例如，糖酵解相关酶的过度表达与 GBM 的进展密切相关，它不仅为肿瘤细胞提供能量，还影响肿瘤微环境（TME）。此外，谷氨酰胺代谢在 GBM 中也十分活跃，肿瘤细胞对谷氨酰胺的摄取和利用增加，针对谷氨酰胺代谢的治疗策略展现出了抑制肿瘤生长的潜力。
单胺与 GBM 的关系
神经递质在 GBM 的发展中也起到了一定作用。多巴胺和血清素等单胺类物质，通过与多种受体相互作用，影响 GBM 细胞的行为。一些针对多巴胺和血清素受体的药物，在实验中显示出了抑制 GBM 细胞增殖的效果，为 GBM 的治疗提供了新的思路，但这些药物在影响肿瘤细胞的同时，也可能对正常神经细胞产生影响，需要进一步研究以平衡疗效和副作用。
GBM 由于其异质性、侵袭性和治疗抵抗性，仍然是一个巨大的临床挑战。虽然目前发现了多个潜在的治疗靶点，但这些信号通路之间的相互作用十分复杂，需要更深入地研究它们之间的串扰以及在耐药机制中的作用。未来的研究可以基于这些发现，开发针对多个通路的联合治疗方案，同时借助基因组技术的进步，寻找新的治疗靶点，实现更精准的个性化治疗，从而提高 GBM 患者的生存率和生活质量。
