成人阻塞性肺功能遗传风险与早期生命关联：揭示生命初期对肺健康的关键影响

【编辑推荐】研究人员针对慢性阻塞性肺病(COPD)的早期起源问题，通过构建FEV1/FVC（一秒率）多基因风险评分(PRS)，在COPSAC出生队列和11.4万人的IPSYCH队列中发现：遗传性肺功能障碍在新生儿期即表现为肺功能受损，并与儿童期严重喘息/哮喘发作及下呼吸道感染风险显著相关，为成人肺健康的早期干预提供了科学依据。

　　

慢性阻塞性肺疾病(COPD)作为全球第三大死因，其发病机制长期聚焦于成人期的环境暴露因素。然而近年研究发现，生命早期的肺功能轨迹可能才是决定成年后呼吸道健康的关键。更令人震惊的是，这种影响或许在胎儿时期就已悄然启动——母体子宫内的微环境、遗传因素与出生后早期事件的复杂交互，可能通过改变肺部发育程序而埋下疾病隐患。这一假说若能证实，将彻底改变COPD的防治策略，从传统的成人期症状管理转向生命起源阶段的根本性干预。

为破解这一科学难题，来自丹麦哥本哈大学COPSAC研究中心（Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood）的研究团队开展了一项开创性研究。他们创造性地将成人肺功能遗传学的最新发现与长达18年的出生队列追踪相结合，首次系统揭示了遗传风险从胎儿期到青春期的动态表达规律。这项发表于《Journal of Allergy and Clinical Immunology》的研究，为理解COPD的发育起源提供了里程碑式的证据。

研究采用三项关键技术：1）基于全基因组关联研究(GWAS)构建FEV₁/FVC多基因风险评分(PRS)；2）在COPSAC₂₀₀₀出生队列中测量新生儿FEV_0.5/FVC等肺功能参数；3）利用丹麦国家登记系统获取IPSYCH队列中114,283名个体的喘息/哮喘住院记录。通过纵向分析揭示遗传风险与早期肺功能的关联模式。

【背景】研究首先确认了COPD可能部分源于生命早期，但遗传易感性如何影响这一过程尚不明确。这涉及两个核心问题：遗传风险是否在出生时就已显现？其通过何种途径影响长期肺健康？

【方法】团队创新性地将成人FEV₁/FVC的PRS应用于出生队列，分析其与新生儿肺功能、支气管反应性及呼吸道症状的关联，并在大样本临床队列中验证住院风险。

【结果】研究发现具有突破性意义：1）FEV₁/FVC PRS与新生儿FEV_0.5/FVC显著负相关（β: -0.20，P < 0.0003），证明遗传风险在出生72小时内就已影响肺功能；2）这种关联持续增强直至18岁，呈现明确的进展模式；3）高PRS者出生数月后即表现出更高的喘息/哮喘住院风险（OR 1.24）和下呼吸道感染风险（OR 1.09）；4）在COPSAC₂₀₀₀队列中，哮喘发作并未介导PRS与肺功能的关联，提示存在独立于临床症状的发育机制。

【结论】该研究首次证实：1）阻塞性肺功能的遗传印记在子宫内就已开始塑造胎儿肺部发育；2）生命最初几个月是遗传风险转化为临床表型的关键窗口期；3）严重呼吸道感染可能是遗传易感性的早期表现而非单纯环境因素。这些发现将COPD的预防窗口前移至胎儿期，为开发靶向子宫内干预策略提供了理论依据。特别是FEV_0.5/FVC作为新生儿肺功能的新指标，未来或可成为筛查高风险儿童的生物标志物。

这项研究的临床意义深远：传统认为COPD是"吸烟者的疾病"，但数据显示非吸烟者占比达25-45%。该研究揭示的早期生命机制为此提供了解释——那些成年后肺功能快速下降的个体，可能早在学会走路前就已注定。这提示临床医生应当像关注儿童身高体重那样系统监测肺发育轨迹，对高风险儿童实施营养、微生物暴露等早期干预。从公共卫生角度，将COPD预防纳入孕产妇保健体系，可能成为打破疾病代际传播的新突破口。