头颈鳞癌中SRSF6/FTO正反馈环路通过SCD介导铁死亡抵抗的机制研究

本研究揭示了头颈鳞癌(HNSC)中SRSF6/FTO正反馈环路通过m6A去甲基化激活SREBFs/SCD通路增强铁死亡抵抗的新机制，为靶向肿瘤防御系统提供了潜在治疗靶点。

　　

铁死亡作为一种铁依赖性细胞死亡方式，因其在肿瘤治疗中的潜力近年来备受关注。然而肿瘤细胞通过多种防御机制抵抗铁死亡，成为限制治疗效果的关键瓶颈。头颈鳞状细胞癌（HNSC）作为高复发率恶性肿瘤，其抵抗铁死亡的分子机制尚不明确。武汉大学口腔医院的研究团队发现剪接因子SRSF6与m⁶A去甲基酶FTO构成正反馈环路，通过激活SREBF1/SCD通路促进HNSC铁死亡抵抗，相关成果发表于《Journal of Biological Chemistry》。

研究采用RNA干扰、基因过表达、RNA免疫共沉淀（RIP）、m⁶A甲基化RNA免疫沉淀（MeRIP）、RNA测序等技术，结合TCGA数据库分析，通过体外细胞实验和裸鼠移植瘤模型验证机制。

【SRSF6赋予HNSC细胞铁死亡抵抗】
研究发现SRSF6在HNSC组织中显著高表达，与增殖标志物Ki67/PCNA正相关。敲低SRSF6导致线粒体嵴结构消失、活性氧（ROS）积累和脂质过氧化增加，诱发典型铁死亡特征；而过表达SRSF6可抵抗铁死亡诱导剂RSL3的作用。

【SRSF6缺失通过抑制FTO表达延缓肿瘤生长】
机制研究表明SRSF6通过促进FTO mRNA 3'UTR缩短增强其蛋白表达。FTO抑制剂FB23-2处理或基因敲除均显著抑制细胞增殖，裸鼠实验证实FTO过表达可逆转SRSF6缺失导致的肿瘤生长抑制。

【FTO通过m⁶A去甲基化促进SRSF6表达】
FTO直接作用于SRSF6 mRNA 3'UTR区"GAACU"位点进行去甲基化，突变该位点可消除m⁶A抗体结合。FTO缺失导致SRSF6 mRNA稳定性降低，形成SRSF6-FTO正反馈环路。

【SRSF6/FTO通过SREBF1/SCD轴增强铁死亡抵抗】
RNA-seq分析发现SRSF6/FTO共同调控505个差异基因，显著富集于铁死亡和SREBP信号通路。SREBF1及其下游关键酶SCD（硬脂酰-CoA去饱和酶）的表达受FTO介导的m⁶A修饰调控，过表达SREBF1或SCD均可挽救SRSF6/FTO缺失诱导的铁死亡。

该研究首次阐明SRSF6/FTO/SREBF1/SCD分子轴在HNSC铁死亡抵抗中的核心作用，揭示RNA剪接与表观转录调控的交叉对话机制。Lingyan Yan等发现FTO通过去甲基化SRSF6 mRNA增强其稳定性，而SRSF6又通过3'UTR加工促进FTO表达，形成致癌正反馈环路。该研究为克服肿瘤铁死亡抵抗提供了双重靶向策略：既可靶向SRSF6-FTO互作节点，也可干预下游SREBF1/SCD脂代谢通路。鉴于SCD催化单不饱和脂肪酸（MUFA）合成是公认的铁死亡防御机制，这一发现为开发联合治疗方案奠定了理论基础。