腺苷衍生物IFC-305通过抑制TGF-β/SMAD通路抑制三阴性乳腺癌骨转移的机制研究

本研究针对三阴性乳腺癌(TNBC)骨转移治疗难题，通过腺苷衍生物IFC-305靶向TGF-β/SMAD信号通路，发现其可显著抑制4T1和MDA-MB-231细胞迁移(降幅达69%)并减少小鼠模型骨溶解病灶，为TNBC骨转移治疗提供新策略。

三阴性乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌中最凶险的亚型，因其缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达，治疗选择极为有限。更棘手的是，约75%的晚期TNBC患者会发生骨转移，形成恶性循环的"骨转移 vicious cycle"——肿瘤细胞刺激破骨细胞导致骨溶解，释放的转化生长因子β(TGF-β)又进一步促进肿瘤生长。面对这一临床困境，来自墨西哥恩塞纳达科学研究中心(CICESE)的研究团队将目光投向了一种新型腺苷衍生物IFC-305，相关成果发表在《Journal of Bone Oncology》。

研究人员采用MTT法检测细胞活力、划痕实验分析迁移能力、流式细胞术评估细胞周期和凋亡，并建立4T1细胞左心室注射的小鼠骨转移模型。通过Western blot和RT-qPCR分别检测SMAD2/3磷酸化水平和PMEPA1基因表达。

IFC-305抑制TNBC细胞生长
剂量依赖性实验显示，20mM IFC-305处理72小时可使TNBC细胞活力降低70%，而对正常293T细胞影响轻微。这种选择性毒性可能与肿瘤细胞高表达的A1腺苷受体(A1AR)有关。

显著抑制细胞迁移
划痕实验证实，IFC-305处理13小时即可抑制4T1和MDA-MB-231细胞迁移，其中4T1细胞对药物更敏感。这种效应可能通过调控上皮-间质转化(EMT)过程实现。

诱导G0/G1期阻滞
流式结果显示20mM IFC-305使4T1细胞G0/G1期比例显著增加，S期细胞减少34%，但未引起明显凋亡。这与既往研究中IFC-305上调p27^kip1周期蛋白抑制因子的发现一致。

减轻骨溶解病灶
动物实验取得突破性发现：100mg/kg隔日给药方案使小鼠骨转移灶面积减少69%(P=0.0495)，组织学显示骨量增加22%，提示IFC-305可能打破"骨转移 vicious cycle"。

靶向TGF-β/SMAD通路
机制研究揭示，IFC-305可剂量依赖性抑制TGF-β1诱导的SMAD2/3磷酸化，并下调转移相关基因PMEPA1的表达——该基因在多种实体瘤中过表达，与肿瘤干细胞特性密切相关。

这项研究首次证实腺苷衍生物IFC-305通过双重机制发挥抗骨转移作用：既直接抑制肿瘤细胞迁移增殖，又阻断TGF-β/SMAD信号通路这一骨转移核心驱动力。特别值得注意的是，与传统化疗药物不同，IFC-305对正常细胞毒性较低，且采用隔日给药方案即可取得显著疗效，这为其临床转化提供了重要优势。未来研究可进一步探索IFC-305与其他骨靶向药物(如双膦酸盐)的联合治疗效果，以及不同腺苷受体亚型在骨转移中的特异性作用。