综述：纳米技术驱动的亨廷顿舞蹈症治疗策略

这篇综述系统阐述了纳米技术（Nanotechnology）在亨廷顿舞蹈症（HD）治疗中的前沿应用，重点探讨了基于脂质体（liposomal）、聚合物（polymeric）和金属纳米颗粒（metallic nanoparticles）的靶向递送系统，结合基因编辑（CRISPR/Cas9）、干细胞疗法（iPSCs）和免疫治疗（如C6–17单抗）的多模态策略，为突破血脑屏障（BBB）和精准干预突变亨廷顿蛋白（mHTT）提供了创新解决方案。

　　

引言

亨廷顿舞蹈症（HD）作为一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由亨廷顿基因（HTT）中CAG三核苷酸异常重复扩增引发，导致突变蛋白（mHTT）聚集、神经元功能障碍和纹状体/大脑皮层选择性退化。当前治疗仅能缓解症状，而纳米技术的介入为突破传统疗法局限提供了全新视角。

病理生理学机制

HD的核心病理表现为mHTT蛋白形成的毒性聚集体，通过兴奋性毒性、氧化应激和能量代谢紊乱等途径诱发神经元凋亡。小胶质细胞（microglial cells）异常激活释放促炎细胞因子，加速神经炎症级联反应。这些变化最终导致运动障碍（舞蹈样动作）、认知衰退和精神症状的三联征。

纳米技术治疗策略

靶向递送系统：

• 脂质体纳米颗粒能封装siRNA穿过血脑屏障（BBB），沉默mHTT基因表达
• 金纳米颗粒（AuNPs）通过表面修饰实现mHTT聚集体的选择性清除
• 聚合物纳米粒（如PLGA）可负载神经营养因子，延缓神经元退化

协同治疗模式：
纳米载体与基因编辑工具CRISPR/Cas9的结合，实现了对HTT基因的特异性碱基修正。动物实验显示，纳米化CRISPR系统可使纹状体区域mHTT表达降低60%。

干细胞与免疫治疗进展

诱导多能干细胞（iPSCs）分化的神经前体细胞移植后，能重建受损的神经环路。临床前研究中，单克隆抗体C6–17可识别mHTT聚集体表面的异常构象表位，显著减少脑内包涵体负荷。

临床转化挑战

尽管纳米载体提高了药物脑内浓度（较传统制剂提升5-8倍），但精准靶向特定脑区仍存在技术瓶颈。基因编辑的脱靶风险和干细胞移植后的免疫排斥反应也需进一步优化。

未来展望

下一代"纳米智能载体"将整合血脑屏障穿透肽（如Angiopep-2）和响应性释放材料，实现按需给药。结合液体活检和影像导航的个体化治疗方案，有望在2030年前进入临床验证阶段。