结直肠癌肝转移生长模式表型与基因型的独立性研究：揭示免疫相关基因突变与预后的新关联

本研究针对结直肠癌肝转移(CRLM)患者，通过分析461例手术切除样本的二代测序数据，探究了组织病理学生长模式(HGP)与肿瘤基因型的关联。研究发现，尽管KRAS/NRAS/BRAF等经典驱动基因突变与HGP无关，但B2M和PTEN基因突变及高肿瘤突变负荷(TMB)与包裹型(encapsulated)HGP显著相关，且包裹型HGP是独立预后因素(aHR=0.60)。该研究首次系统揭示了HGP表型主要独立于基因型，为CRLM的免疫微环境调控提供了新见解。

　　

结直肠癌作为全球癌症相关死亡的第三大原因，其肝转移患者的治疗仍面临重大挑战。尽管手术切除为潜在治愈手段，但患者预后差异显著，五年生存率从20%到80%不等。这种异质性的背后，隐藏着一个关键科学问题：为什么具有不同组织病理学生长模式(HGP)的肝转移灶会表现出截然不同的临床结局？

Memorial Sloan Kettering Cancer Center（纪念斯隆-凯特琳癌症中心）联合S:CORT联盟的研究团队在《British Journal of Cancer》发表的重要研究，通过对461例手术切除样本的系统分析，揭示了包裹型(encapsulated)与非包裹型(non-encapsulated)HGP的分子特征差异。研究发现，虽然经典致癌通路如MAPK和TGF-β的突变与HGP无关，但免疫相关基因B2M和PTEN的突变以及高肿瘤突变负荷(TMB)与包裹型HGP显著相关，且这种表型是独立于基因特征的预后因素。

研究采用三项关键技术：1)国际共识指南标准化的HGP表型判定；2)MSK-IMPACT和Agilent SureSelect双平台二代测序，覆盖19个CRC驱动基因；3)MSIsensor算法评估微卫星不稳定性(MSI-H)。样本来自MSKCC(308例)和New EPOC试验(153例)两个独立队列。

RESULTS部分的主要发现包括：
Driver genes：在19个CRC驱动基因中，仅B2M(7% vs 0%, q=0.001)和PTEN(9% vs 2%, q=0.02)突变频率在包裹型组显著升高，而KRAS/NRAS/BRAF等无差异。B2M的截短突变可能影响抗原呈递机制。

Signalling pathways：PI3K通路突变率在包裹型组更高(31% vs 18%, p=0.007)，主要源于PTEN突变差异，而Wnt/β-catenin、MAPK和TGF-β通路无统计学差异。

Mutational load and hypermutation：包裹型组具有更高TMB(中位数5.8 vs 5.1 mut/Mb, p=0.009)和超突变比例(15% vs 4%, p<0.001)，且在校正MSI-H和POLE突变后仍保持显著。

MSI-H and POLE mediated hypermutation：MSI-H和POLE突变(V411L)在包裹型组更常见(5% vs 1%, p=0.02)，这些超突变样本的TMB高达42.5-56.5 mut/Mb。

Survival：包裹型患者的5年生存率显著更高(63% vs 46%, p=0.02)，多因素分析显示其独立于临床和遗传因素(aHR=0.60, 95%CI:0.36-0.99)。

研究结论指出，虽然B2M/PTEN突变和超突变状态可能解释部分包裹型病例的免疫激活特性，但85%的包裹型肿瘤并无这些特征，表明HGP表型主要独立于肿瘤基因型。这一发现具有双重意义：临床层面验证了HGP作为独立预后标志物的价值，科学层面提示表型差异可能源于表观遗传调控或肿瘤微环境互作等非遗传机制。

值得注意的是，B2M作为MHC I类分子的重要组分，其突变可能导致肿瘤抗原呈递缺陷，而包裹型组该突变富集的反常现象，暗示可能存在免疫编辑(immunoediting)的特殊机制。此外，PTEN突变与PI3K通路激活的关联，为探索该通路在转移灶免疫微环境塑造中的作用提供了新线索。这些发现为未来开发基于HGP分层的精准治疗策略奠定了理论基础。