KRAS突变通过组蛋白H3K9乳酸化修饰上调胆固醇转运蛋白GRAMD1A促进结直肠癌进展的机制研究

本研究揭示了KRAS突变通过代谢重编程增加乳酸生成，进而驱动组蛋白H3K9乳酸化(H3K9la)修饰，促进胆固醇转运蛋白GRAMD1A表达并激活胆固醇代谢通路，最终加速结直肠癌进展的分子机制。研究人员通过多组学分析、PDX模型等关键技术，首次阐明H3K9la-GRAMD1A轴在KRAS突变肿瘤中的关键作用，为靶向表观遗传-代谢交互网络的治疗策略提供新靶点。

　　

结直肠癌（CRC）作为全球第三大恶性肿瘤，KRAS突变患者占40%且预后较差，其治疗困境主要源于代谢异常与表观遗传调控的复杂交互机制。尽管KRAS驱动的糖酵解增强已被广泛认知，但由此产生的乳酸如何通过新型组蛋白修饰影响肿瘤进展仍是未解之谜。中山大学附属第六医院的研究团队在《Cell Death & Differentiation》发表的重要研究，首次揭示KRAS突变通过H3K9乳酸化(H3K9la)上调胆固醇转运蛋白GRAMD1A的分子通路，为破解KRAS突变肿瘤的耐药性提供了全新视角。

研究采用多组学整合分析技术（包括ChIP-seq、RNA-seq、ATAC-seq和代谢组学）、等基因细胞系模型（DLD1系列）和患者来源异种移植（PDX）模型，结合165例临床样本分析，系统阐明了从代谢异常到表观遗传修饰的致癌机制。

KRAS突变驱动乳酸化修饰特征
通过130例CRC组织检测发现，KRAS突变肿瘤的全局乳酸化水平显著高于野生型（图1A-C），其中H3K9la在18个潜在乳酸化位点中差异最显著（图1F）。机制研究表明，KRAS突变通过增强糖酵解增加乳酸生成（图2C），而非改变乳酸化修饰酶P300/HDACs的表达（图2E），导致H3K9la水平特异性升高（图2I）。

H3K9la的促癌功能验证
LDH抑制剂oxamate处理可降低H3K9la并抑制肿瘤增殖迁移（图3A-F），该效应能被乳酸钠（Nala）逆转。关键的是，P300敲除实验证实这些表型依赖于乳酸化修饰而非乳酸本身（图3G-M），动物实验进一步验证H3K9la对肿瘤生长的促进作用（图S4）。

GRAMD1A的转录调控机制
多组学整合发现H3K9la通过增强染色质可及性（图4F）而非竞争性取代H3K9ac/H3K9me3（图S6）来激活GRAMD1A转录。KRAS突变样本中GRAMD1A启动子区H3K9la富集程度与mRNA水平正相关（图4G-H），双荧光素酶报告实验证实该调控关系（图4K）。

胆固醇代谢的促癌作用
GRAMD1A过表达通过增加核SREBP2（nSREBP2）水平（图S11B）激活胆固醇合成通路（图7D），导致胆固醇堆积（图7H-J）。抑制剂Simvastatin可逆转GRAMD1A的促癌效应（图7K-N），证实胆固醇代谢是该通路的下游执行者。

转化医学价值
在PDX模型中，LDH抑制剂GSK2837808A和GRAMD1A抑制剂U18666A显著抑制KRAS突变肿瘤生长（图8A-F），且对突变型效果更显著，为临床精准治疗提供实验依据。

该研究首次建立"KRAS突变→乳酸累积→H3K9la修饰→GRAMD1A激活→胆固醇代谢"的级联通路，突破性地揭示代谢产物通过表观遗传修饰调控非经典胆固醇转运蛋白的新机制。不仅为KRAS突变CRC提供H3K9la和GRAMD1A两个可成药靶点，更开创性地将组蛋白乳酸化修饰与胆固醇代谢网络相联系，为肿瘤代谢-表观遗传交叉研究提供范式。值得注意的是，GRAMD1A可能通过促进GGPP（香叶基香叶基焦磷酸）合成形成KRAS棕榈酰化的正反馈环（图7G），这一潜在机制为联合靶向治疗策略的研发指明方向。