ATG7缺失通过外泌体介导的SCARB1下调促进乳腺癌进展的机制研究

本研究揭示了乳腺癌微环境中ATG7（自噬相关基因7）在成纤维细胞中的关键调控作用。研究人员通过临床样本分析、体外实验和动物模型，发现低表达ATG7的成纤维细胞通过外泌体递送miR-6803b至乳腺癌细胞，靶向抑制SCARB1（清道夫受体B类成员1）表达，从而促进肿瘤增殖、转移和干性特征。该研究为乳腺癌微环境调控提供了新靶点，发表于《Cell Death and Disease》，为预后评估和靶向治疗策略开发奠定理论基础。

　　

乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其复发和转移仍是临床治疗的主要挑战。近年来，肿瘤微环境（TME）中的癌症相关成纤维细胞（CAFs）被证实通过分泌细胞因子和外泌体参与肿瘤进展，但具体调控机制尚未明确。尤其值得注意的是，自噬相关基因ATG7在多种癌症中呈现异常表达，但其在肿瘤微环境中的功能仍存在认知空白。

武汉大学的研究团队通过分析140例乳腺癌临床样本，首次发现基质成纤维细胞中ATG7低表达与肿瘤进展和不良预后显著相关。通过构建Atg7基因敲除小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）模型，研究人员发现ATG7缺失会诱导成纤维细胞获得CAFs特征，包括收缩能力增强、标志物（FAP、PDGFR^α、ACTA2）表达上调等。

研究采用多组学技术揭示了关键调控轴：ATG7缺陷的成纤维细胞通过外泌体递送新型miRNA——miR-6803b至乳腺癌细胞，该miRNA通过结合SCARB1基因3'UTR抑制其表达，进而激活上皮-间质转化（EMT）程序并增强肿瘤干细胞特性。临床样本验证显示，晚期（TNM II期）乳腺癌患者来源的成纤维细胞中ATG7/miR-6803b/SCARB1轴异常活跃。

主要技术方法包括：

1. 组织微阵列（TMA）分析140例乳腺癌样本
2. 外泌体分离与纳米颗粒追踪分析（NTA）
3. 小鼠原位移植瘤模型（4T1和MDA-MB-231细胞系）
4. 小RNA测序与生物信息学预测
5. 双荧光素酶报告基因验证靶基因

研究结果：

1. 临床相关性验证
   通过免疫组化评分发现，复发患者基质中ATG7表达显著低于上皮组织（p<0.01），且低表达组患者5年生存率降低40%。

2. CAFs表型转化机制
   Atg7^-/- MEFs表现出典型CAFs特征：胶原收缩能力增强2.3倍（p<0.001），CD44^high细胞比例增加15倍，同时分泌TGF-β等促瘤因子。

3. 外泌体介导的细胞通讯
   纳米颗粒追踪显示Atg7^-/- MEFs分泌更多miR-6803b（表达量升高8倍），经DiD标记证实可通过外泌体转移至癌细胞。

4. 靶向调控通路解析
   双荧光素酶实验证实miR-6803b直接结合SCARB1 mRNA（突变结合位点后活性恢复83%），敲除SCARB1可模拟促癌效应。

5. 临床样本验证
   TNM II期患者成纤维细胞中ATG7蛋白水平降低60%，其外泌体可使4T1细胞迁移能力提高3倍（p<0.001）。

这项研究首次阐明ATG7在肿瘤微环境中的"守门人"作用，揭示外泌体miR-6803b作为新型分子信使的调控机制。不仅为乳腺癌分期提供潜在生物标志物（ATG7/miR-6803b/SCARB1），更提示靶向肿瘤-基质互作的治疗新策略。特别值得注意的是，该研究发现的miR-6803b在人和小鼠中具有保守性，为跨物种转化研究奠定基础。论文发表于《Cell Death and Disease》的发现，为理解肿瘤微环境重编程提供了全新视角。